引言
抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体的靶向性与高效细胞毒药物相结合，在多种肿瘤治疗中展现出良好前景。近年来，随着ADC在
然而，在ADC疗效不断提升的同时，其体内行为的复杂性也逐渐显现。研究表明，ADC在体内循环过程中可发生连接子断裂、载荷脱落及抗体结构修饰等多种生物转化，这些变化不仅影响药物的疗效，也可能增加脱靶毒性风险。因此，在复杂生物基质中准确解析ADC的动态变化过程，已成为ADC早期研发和优化过程中需解决的问题。一项发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊的综述1，系统阐明了影响ADC体内行为和治疗效能的关键结构与理化因素，本文对该综述的主要内容加以梳理，以飨读者。
ADC生物分析面临的现实挑战
目前ADC生物分析的难点主要集中在以下几个方面：
ADC的高度异质性：
由于偶联方式和载药数量不同，同一制剂中往往共存多种药物抗体比（DAR）亚型，且这些亚型在体内循环过程中持续变化。
血清基质干扰显著：
血清中高丰度的免疫球蛋白和白蛋白在结构和理化性质上与ADC接近，给目标分子的富集和检测带来较大挑战。
传统亲和识别策略存在局限：
现有方法多依赖抗原、抗独特型抗体或Fc结合配体，通常只识别ADC的单一结构区域。当抗体的互补决定区（CDR）发生修饰或被载荷空间位阻影响时，容易导致部分ADC亚型捕获效率下降，甚至遗漏关键信息。在上述背景下，如何在保证选择性的同时提高识别的稳定性和覆盖范围，成为ADC生物分析方法学需突破的关键。
多表位识别技术（MERT）的提出与思路
针对单表位识别的局限，研究者提出了多表位识别技术。该策略借鉴了双特异性抗体在肿瘤治疗中通过同时识别不同靶点以提高作用稳定性的理念，将其引入ADC分析领域。
MERT的核心思路在于：同时识别ADC分子上的不同关键区域，从而在某一位点发生修饰或遮挡时，仍能维持整体识别能力。
在具体实现上，研究者构建了基于金属有机框架与金纳米颗粒复合材料的亲和载体，在其表面同时固定：
针对抗体CDR区域的模拟肽配体，用于模拟抗原识别。
针对Fab区非CDR区域的核酸适配体，作为补充识别位点。
通过两类配体的协同作用，实现对ADC分子的多区域识别。
MERT在ADC富集与分析中的表现
在模型抗体
基于MERT的ADC动态变化解析
在多表位识别材料的支持下，研究者建立了结合反相液相色谱-四极杆飞行时间质谱（RPLC–QTOF-MS）的分析平台，用于追踪ADC在血清环境中的动态变化。
结果显示，在体外血清孵育过程中，ADC的DAR随时间明显下降，同时高载药亚型比例迅速减少。进一步的亚基水平分析还捕捉到载荷脱落、连接子结构水解以及抗体轻链去酰胺化等多种生物转化事件。这些变化与功能实验中观察到的抗肿瘤活性减弱趋势具有一致性。
小 结
多表位识别技术通过同时靶向ADC分子的不同结构区域，在一定程度上克服了传统单表位亲和识别策略的不足，为复杂生物体系中ADC的富集与分析提供了新的思路。基于该策略构建的分析平台，有助于更全面地理解ADC在体内循环中的动态变化特征。随着ADC结构设计日益复杂，对分析方法学稳定性和覆盖范围的要求不断提高，多表位识别理念为后续ADC生物分析策略的优化提供了有价值的参考。
参考文献：
1. Lei Y, Shen Y, Chen F, et al. Multiepitope recognition technology promotes the in-depth analysis of antibody‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2024;14(11):4962-4976.
审批编号：CN-175221
有效期至：2026/12/17
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
