前言
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性
研究设计
该研究于2021年6月至2024年2月期间，在78个中心共纳入504例既往接受过一种或多种抗HER2治疗方案的HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中263例患者存在基线脑转移（稳定性脑转移157例，活动性脑转移106例）；241例患者无基线脑转移，这些患者均接受T-DXd（5.4 mg/kg）治疗，主要终点为无进展生存期（PFS）（脑转移队列）和基于实体瘤疗效评价标准1.1版的客观缓解率（ORR）（无脑转移队列）。
研究结果
基线伴脑转移队列的总体疗效
T-DXd治疗12个月时，所有脑转移患者的PFS率为61.6%，其中稳定型脑转移患者的PFS率为62.9%，活动性脑转移患者的PFS率为59.6%。事后分析显示，在活动性脑转移亚组中，既往未接受过治疗的脑转移患者的PFS率为47.0%，既往接受治疗后出现进展的脑转移患者的PFS率为66.7%。总体而言，89例患者（33.8%）在评估时未出现疾病进展，中位PFS为17.3个月；疾病进展时间数据尚未成熟。第二次疾病进展时间（PFS2；从首次给药至第二次疾病进展或死亡的时间）数据同样尚未成熟。
总生存期（OS）数据尚未成熟，12个月时的OS率为90.3%。在基线伴脑转移患者中，客观缓解率（ORR）为51.7%，其中11例患者（4.2%）达到完全缓解，125例患者（47.5%）达到部分缓解，大部分缓解在治疗6个月内被报告。稳定型脑转移患者和活动性脑转移患者的ORR分别为49.7%和54.7%。事后分析显示，基线时存在可测量病灶患者（n=198）的ORR为64.1%，其中稳定型脑转移患者为67.0%，活动性脑转移患者为60.7%。
基线伴脑转移队列的CNS疗效
接受T-DXd治疗的患者中，101例（38.4%）报告出现CNS（包括颅内）进展，治疗12个月时的CNS PFS率为58.9%，其中稳定型脑转移患者的CNS PFS率为57.8%，活动性脑转移患者的CNS PFS率为60.1%。共有138例（52.5%）患者基线时存在可测量的CNS病灶（稳定型脑转移77例，活动性脑转移61例）。这类患者的CNS ORR为71.7%，其中稳定型脑转移患者为79.2%，活动性脑转移患者为62.3%。事后分析显示，在活动性脑转移亚组中，23例既往未接受过治疗的脑转移患者中，19例报告达到CNS客观缓解，ORR为82.6%；38例既往接受治疗后出现进展的脑转移患者中，19例报告达到CNS客观缓解，ORR为50.0%。
基线无脑转移队列的总体疗效
基线无脑转移患者确认的ORR为62.7%，其中23例（9.5%）达到完全缓解，128例（53.1%）达到部分缓解。大部分缓解在治疗6个月内被报告。针对基线时存在可测量病灶患者（n=215）的事后分析显示，这些患者的ORR为68.4%。该人群中的OS数据尚未成熟，12个月时的OS率为90.6%。治疗12个月时，72.1%的患者未出现疾病进展，疾病进展时间数据尚未成熟。仅有4例患者出现新发症状性CNS转移，发生率为0.017%。
在基线伴脑转移队列中，T-DXd的中位治疗持续时间为11.5个月，最常见的不良事件（AE）包括恶心、疲劳和
讨 论
在基线伴脑转移队列中，DB12研究选择PFS作为主要终点，原因在于该队列中大部分患者在基线时可能不存在可测量的病灶，且选择PFS作为主要终点还可最大程度地降低既往局部针对性治疗可能带来的混杂效应。在基线伴脑转移的患者中，稳定性脑转移患者的ORR为49.7%，低于活动性脑转移患者的54.7%，这一结果与临床预期一致。针对基线存在可测量病灶患者的事后分析显示，稳定性脑转移患者的ORR高于活动性脑转移患者（67.0% vs 60.7%），这一趋势差异可能与两个亚组中存在可测量病灶的患者分布不均衡相关。DB12研究中排除了既往接受过图卡替尼治疗的患者，目的是避免对CNS病灶有效的药物产生潜在混杂效应。
尽管T-DXd为大分子药物，但已有研究报道其具有潜在的CNS疗效。在II期DEBBRAH研究（n=13）和TUXEDO-1研究（n=15）中，T-DXd治疗的颅内ORR分别为46.2%和73.3%。在DB12研究中，T-DXd治疗12个月的PFS率为59.6%，其中包括既往未接受过治疗的脑转移患者（47.0%）和接受过治疗或治疗后疾病进展的脑转移患者（66.7%）。DB12的研究结果同样在真实世界研究中得到了佐证，回顾性ROSET-BM研究显示，在活动性脑转移患者中，T-DXd治疗12个月的PFS率为62.0%，稳定型脑转移患者为71.4%，与本研究结果一致。
对于基线无脑转移的队列，DB12选择ORR作为主要终点，主要原因在于ORR是评估早期疗效的指标，能够实现对T-DXd获益的早期评估。该队列的总体疗效与既往报道一致，但达到完全缓解的患者比例低于DB03研究（9.5% vs 21%）。在该队列中，症状性CNS进展的发生率较低。
总体而言，T-DXd的安全性特征与既往报道一致，未发现新的安全性信号。因AE导致停药的发生率较低（基线伴脑转移患者和基线无脑转移患者分别为15.2%和9.5%）。左心室射血分数降低的发生率在基线伴脑转移患者和基线无脑转移患者中分别为11.8%和10.8%，大多数病例为1级或2级，仅在基线伴脑转移患者中报告了2例3级及以上事件。
DB12研究未设立裁定委员会，这限制了其对ILD/肺炎发生率与既往方案中包含裁定委员会的临床研究数据进行直接对比。然而，在两个队列中观察到ILD/肺炎的发生率（基线伴脑转移患者为16%，5级发生率2%；基线无脑转移患者为13%，5级发生率1%），与DB01（16%，5级发生率3%）、DB02（10%，5级发生率＜1%）和DB03（15%，5级发生率0%）研究相关数据一致，且大多数ILD//肺炎病例为轻至中度。根据当前指南，疑似ILD/肺炎的患者需及时启动类固醇治疗，启动治疗后应进一步排查感染性病因，为后续治疗决策提供依据。
本研究的局限性包括其开放标签、单臂的研究设计，以及排除了脑膜转移（LM）患者。在2019年制定研究方案时，可用于比较的相关历史队列数据较少。疗效结论依赖于单臂的至事件发生时间疗效分析。最终数据集尚未成熟，使得跨试验比较具有挑战性，且未计划进行长期随访。对于无脑转移队列，尽管纳入了基线时无可测量病灶的患者，ORR仍是主要终点，且未对PFS进行评估。部分稳定脑转移患者和既往治疗过且处于进展状态的活动性脑转移患者曾接受过CNS放疗，这可能影响了目标病灶的评估。无基线脑转移的患者未接受规律的脑部影像学检查；因此，仅能在该队列中探究有症状的CNS转移的发生率。在治疗人群中，黑人和亚裔患者的代表性不足。患者报告结局和神经认知结局作为研究的一部分被记录，这些分析将在未来的报告中公布。
参考文献
Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727.
审批编号：CN-175220
有效期至：2026/12/22
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
