巨细胞病毒（CMV）感染是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的常见并发症。研究显示，90%初次CMV病毒血症发生在移植后100天内，但也观察到部分高危患者CMV预防100天后会发生迟发性CMV感染1。近期，CMV预防领域迎来重磅突破：全球CMV预防一线用药普瑞明（来特莫韦），在中国境内正式获批新增200天剂量方案：在有迟发性CMV感染和CMV病风险的成人患者中，可延长使用至HSCT后200天。上海交通大学医学院附属第一人民医院血液科主任宋献民教授表示：“传统持续用药至100天的用法下，高危人群的CMV防线在关键时刻断档，暴露于CMV感染的高风险之中。200天剂量方案无疑能为高危患者提供更完整的保护屏障。”
迟发性CMV感染
HSCT后CMV感染高风险期远不止100天
CMV感染是HSCT患者康复路上的一道高危“拦路虎”，除了可引起致命的CMV疾病外，还可能诱发移植物抗宿主病（GVHD）及细菌和真菌感染等，严重影响患者生存。
宋献民教授介绍：“在此前的预防金标准中，CMV的防控重点放在移植后的100天内。然而，这一策略的基础是假设100天之后所有患者的免疫系统已基本完成重建，CMV感染风险显著下降。但并非所有患者都是如此。”
HSCT后患者的免疫系统需要经历复杂的重建过程。移植后的100天内，虽然中性粒细胞数量可能恢复，但其功能并不完善。而B细胞、CD8+T细胞的功能恢复需要6-12个月，CD4+T细胞则需要1-2年2。此外，为预防GVHD而长期使用的免疫抑制剂，进一步延缓免疫重建，使患者在100天后仍处于CMV感染高危状态3。
预防用药停药后的迟发性CMV感染反弹率也引起学界关注。虽然来特莫韦标准100天预防方案可以显著降低HSCT后CMV感染的发生率，但高危患者（如脐带血移植[UCBT]、D-R+、Ⅱ-Ⅳ度急性/慢性GVHD、移植后环磷酰胺[PTCy]/大剂量抗胸腺细胞球蛋白[ATG]、高龄等患者）在停药后100至200天内CMV感染的发生率有所增加。
那么，为什么接受UCBT、D-R+、患有GVHD以及高龄的患者发生迟发性CMV感染的风险会更高？
UCBT中T细胞比例低且缺乏抗原经验，移植后6个月内免疫重建水平低4；虽早期可激活CMV特异性T细胞，但数量不足难以控制病毒，增加迟发性感染风险5。
D-供体无法传递CMV特异性T细胞，使D-/R+受体依赖自身免疫重建。相较于D+R+，D-R+患者CMV特异性免疫重建速度更慢。
治疗GVHD会导致长期免疫抑制，延缓T细胞免疫重建，导致CMV感染的长期问题。
高龄患者胸腺、骨髓等免疫系统老化，胸腺退化减少初始T细胞生成，外周T细胞受体库多样性缺失，且年龄与T细胞重建速度呈负相关，免疫功能受损更显著，迟发性感染风险高。
自2022年中国境内上市以来，来特莫韦已作为CMV感染预防一线药物被中国专家广泛使用。应用来特莫韦预防，除了可以明显降低CMV感染以及CMV病的发生率之外，还可降低移植后患者的住院时间和死亡风险。但此前用法有明确限制——“在移植当天或不晚于移植后28天开始给药，持续使用本品至移植后100天”，使HSCT后CMV感染高危人群迟发性CMV预防存在空白。
打破100天预防“天花板”
200天预防显著降低CMV感染率
正是出于对“迟发性CMV感染”临床风险的关注，来特莫韦200天延长用药的研究被提上日程，并取得了积极成果。
一项发表于《Lancet Haematol》的3期临床试验6，评估了来特莫韦将预防时间从100天延至200天的有效性和安全性。该研究纳入6国32家医疗中心的220例HSCT受者。结果显示，与安慰剂组（来特莫韦100天）相比，来特莫韦的预防时间延长至HSCT后200天，可有效降低高危患者迟发性临床显著CMV感染的发生率。且耐受性良好，安全性与来特莫韦预防至100天相似。
“我们最关心的是延长用药是否安全，是否会带来额外的毒性。”宋献民教授补充道，“好在试验数据显示，将来特莫韦预防的持续时间延至HSCT后200天，对于降低高危患者迟发性临床显著CMV感染的发生率是有效且安全的。来特莫韦的长期耐受性良好，患者并未因此增加额外负担。”
来特莫韦200天剂量方案获批
为allo-HSCT高危成人患者带来更长守护
据了解，默沙东普瑞明（来特莫韦）200天剂量方案近日正式获批，为HSCT术后CMV感染高危患者带来了更长守护。
“这一获批不仅意味着高危患者在移植后100-200天的‘预防空白区’有了保护伞，也标志着整个CMV防控策略正在向更精细、更长程的方向迈进。”宋献民教授表示，“如今我们可以告知患者，不必为第101天之后的CMV预防担忧了。”
值得关注的是，来特莫韦双剂型200天新用法获批后即同步纳入医保报销范围，进一步提高药物可及性，惠及更广泛的患者群体。未来，随着更多关于来特莫韦延长用药的研究结果发表，将为更多指南更新提供有力的循证证据。
“从‘预防100天’到‘覆盖200天’，从临床确证到正式获批，我们正在见证一个更加全面、更加可及的CMV防控新时代的到来。”宋献民教授总结道。
宋献民 教授
教授，主任医师，博士生导师
参考文献:
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2.Cho SY, et al. Infectious complications after hematopoietic stemcell transplantation: current status and future perspectives in Korea[J]. Korean J Intern Med. 2018;33:256-276. https://doi.org/10.3904/kjim.2018.036
3.陈娟, 冯四洲. 异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的研究现状[J] . 国际输血及血液学杂志, 2020, 43(5): 374-382. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20200520-00107.
4.霍莹莹, 庞爱明, 程涛. 异基因造血干细胞移植后造血及免疫重建研究进展 [J] . 中华血液学杂志, 2020, 41(11) : 958-963. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.11.018.
5.姚雯, 孙自敏. 脐血移植后患者的T淋巴细胞免疫重建特点 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2016, 39(5) : 394-398. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2016.05.006.
6.Russo D, Schmitt M, Pilorge S, et al. Efficacy and safety of extended duration letermovir prophylaxis in recipients of haematopoietic stem-cell transplantation at risk of cytomegalovirus infection: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2024;11(2):e127-e135. doi:10.1016/S2352-3026(23)00344-7
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