作者：李鑫，康晓敏，云南省第一人民医院生殖医学科

不孕症已成为全球公共卫生关注的重要问题，据世界卫生组织统计，全球约15%的育龄夫妇面临生育困难［1］。辅助生殖技术的发展为解决这一问题提供了有效途径，但临床中仍存在反复种植失败（RIF）、薄型子宫内膜、复发性流产（RSA）等难题，制约着妊娠成功率的提升［2-4］。G-CSF作为一种经典的造血生长因子，近年来在生殖医学领域的作用逐渐受到关注［5］。其在卵母细胞成熟和正常胚胎发育、子宫内膜容受性建立及母-胎界面稳态维持中展现出潜在价值，成为生殖医学研究的新热点［5-7］。本文旨在综述G-CSF在生殖医学领域的应用进展，为生殖医学领域的临床实践与基础研究提供参考。

1  G-CSF概述

G-CSF是一种由174个氨基酸组成的糖蛋白，分子质量约为18～20 ku，主要由骨髓基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞及活化的巨噬细胞产生［8］。G-CSF需与特异性受体结合方可发挥生物学作用。人G-CSF受体为跨膜蛋白，由813个氨基酸组成，相对分子质量介于130 000~150 000之间，因G-CSFR mRNA存在不同剪接方式，导致胞外区、跨膜区或胞内区氨基酸序列不同，进而形成5种不同的受体异构体［9］。G-CSF的正常生理功能主要是通过与靶细胞表面的G-CSF受体结合，激活JAK/STAT、MAPK等信号通路，刺激骨髓中性粒细胞的增殖、分化与释放，增强中性粒细胞的吞噬和杀菌能力，在机体抗感染免疫中发挥核心作用［10］。近年研究发现，G-CSF在卵巢颗粒细胞、子宫内膜上皮细胞、侵袭性绒毛外滋养层细胞及蜕膜基质细胞等生殖组织细胞也可分泌，在生殖系统中的功能逐渐被揭示［11-13］。

2  G-CSF在生殖过程中的作用机制

2.1  对卵母细胞和胚胎发育的影响  G-CSF在卵母细胞成熟过程中具有重要的调控作用。研究表明，高质量卵母细胞的卵泡液中G-CSF水平显著升高，其可能通过促进卵母细胞内mRNA的稳定性和翻译效率，改善减数分裂进程［14］。此外，G-CSF通过局部旁分泌方式增强卵母细胞对外源促性腺激素刺激的反应，从而促进其成熟，并提升成熟卵母细胞的受精能力［5］。在胚胎发育方面，小鼠胚胎培养液中添加G-CSF可显著提高卵裂率和囊胚形成率，并增加囊胚内细胞团的细胞数量［15］。猪体外受精模型则显示，G-CSF 通过激活抗氧化通路、减少活性氧损伤，从而改善胚胎活力［16］。临床研究亦证实了其潜在价值。针对卵巢储备功能减退患者，G-CSF预处理不仅提高了受精率、胚胎质量和新鲜胚胎移植的着床率，而且还显著改善了临床妊娠率和持续妊娠率［6］。

2.2  对子宫内膜的作用  G-CSF在子宫内膜中具有潜在调控作用。G-CSF可通过多种途径促进子宫内膜修复与增厚。一方面，G-CSF能促进子宫内膜基质细胞和上皮细胞增殖［17］，上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促血管生成因子的表达［18］；另一方面，它可诱导骨髓间充质干细胞向子宫内膜细胞分化，补充内膜细胞来源［3］；此外，G-CSF还可促进子宫内膜间质细胞蜕膜化［19］，并减少子宫内膜细胞凋亡。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可通过募集巨噬细胞和中性粒细胞，间接调控血管生成相关基因（如Mmp9、Bv8）［20］，通过促进血管新生来改善子宫内膜血供。G-CSF可直接上调白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）的表达，激活胚胎着床相关信号通路［21］；G-CSF还可通过MAPK/ERK通路特异性上调 HOXA10，促进子宫内膜上皮细胞与基质细胞的分化成熟，从而改善子宫内膜容受性，为胚胎黏附创造条件［20］。

2.3  对母-胎界面的调节作用  母-胎界面的免疫耐受是妊娠维持的基础。在促进母-胎界面形成方面，G-CSF可通过促进LIF、VEGF等细胞因子的表达来调节子宫内膜基质细胞的蜕膜化［14］。G-CSF可通过激活PI3K/Akt信号通路增加人滋养层细胞系细胞中基质金属蛋白酶（MMP）-2和VEGF的表达与分泌，从而增强人滋养细胞的侵袭能力［22］。在母胎循环建立方面，G-CSF可通过增强PI3K/AKT信号通路活性促进Bcl-2和VEGF的表达，减少细胞凋亡并增加血管内皮细胞的管腔容量［23］。此外，G-CSF还能通过促进细胞运动并诱导肌动蛋白骨架重构，调控滋养层细胞的迁移。在体外培养条件下，G-CSF可诱导滋养层细胞出现伪足生长、细胞体收缩以及尾端与周围基质黏着解离等迁移表型，从而促进滋养细胞侵入子宫螺旋动脉，助力胎盘血液循环的建立［24］。G-CSF可通过促进蜕膜自然杀伤（dNK）细胞募集，减低其细胞毒性，并减少干扰素（INF）-γ和白细胞介素（IL）-18等促炎因子的产生［24］。同时，G-CSF可使血清Th1/Th2平衡向Th2偏移，诱导Treg细胞发育，并动员骨髓Treg细胞迁移至蜕膜［24］。此外，G-CSF能够抑制巨噬细胞（MΦs）向M1表型极化，促进M2表型形成，并下调MΦs中IFN-γ受体表达和IL-6的产生，从而维持母-胎界面的免疫耐受状态，保护胎儿免受母体免疫系统攻击［24］。

3  G-CSF在生殖医学临床中的应用

3.1  在薄型子宫内膜患者中的应用  2011年Gleicher等［12］首次报道G-CSF宫腔灌注用于治疗体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期合并薄型子宫内膜的患者。在该病例系列中，4例既往对雌激素及血管扩张剂治疗无反应的患者，于冻融胚胎移植（FET）周期移植前2~9 d接收G-CSF宫腔灌注。结果显示，灌注48 h后子宫内膜增厚到7.3~10.2 mm，且全部患者在移植后成功妊娠，其中1例因异位妊娠终止妊娠。随后美国、伊朗、波兰、印度、韩国和中国等多个国家相继开展了不同类型研究（包括队列研究、前瞻性、回顾性、随机及非随机试验），共计14项［25-38］。其中13项采用宫腔灌注给药，以单次300 μg为主，少数研究使用100 μg或150 μg。给药时间点多样，包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）扳机日、取卵日或激素补充治疗（HRT）周期中特定时间点，仅1项采用皮下注射［33］。在9项报告子宫内膜厚度的研究中，7项显示G-CSF可使子宫内膜平均增厚0.8～3.527 mm，2项未见明显改善。另12项研究报道妊娠率在治疗前后变化范围为1.03%～37%。总体来看，这14项研究在薄型子宫内膜的定义、给药剂量与时机等方面存在差异，部分研究未能观察到显著增厚或妊娠结局改善，提示疗效具有一定不确定性。2023年发表的1篇随机对照试验（RCT）荟萃分析显示，G-CSF可增加接受IVF-ET的薄型子宫内膜患者的临床妊娠率和子宫内膜厚度，但本荟萃分析纳入文献中G-CSF的给药方法和剂量不同，胚胎移植周期不同以及妊娠结局的标准定义不一致［39］。此外，现有研究中关于G-CSF应用后的取卵率、优质胚胎数、不良事件和并发症发生情况的统计数据很少，因此无法对G-CSF的安全性进行荟萃分析，临床应用仍需谨慎并进一步验证。

3.2  在RIF患者中的应用  2016年，伊朗率先开展了一项随机双盲安慰剂对照试验，纳入100例RIF患者，在新鲜周期取卵日或FET孕酮起始日行宫腔灌注300 µg/mL G-CSF。结果显示，G-CSF可显著提高胚胎种植率，但对临床妊娠率和自然流产率无明显影响［40］。随后，2018年伊朗另一项随机对照试验纳入52例RIF患者，并于新鲜周期囊胚移植前30 min皮下注射300 µg G-CSF。结果提示，RIF患者的临床妊娠率（56.2% vs. 40.0%）及活产率（53.1% vs. 35.0%）均有升高趋势，虽因样本量有限未达显著统计学差异，但初步证实G-CSF安全性良好且未增加流产风险［41］。2020年，一项纳入157例RIF患者的RCT研究评估了宫腔内灌注G-CSF对子宫内膜厚度正常患者的疗效。所有患者均接受标准卵胞质内单精子注射（ICSI）并于胚胎培养第3或第5天进行新鲜胚胎移植，干预为hCG扳机日宫腔灌注30 mIU/mL G-CSF。结果显示，G-CSF对子宫内膜正常的RIF患者子宫内膜厚度、临床妊娠率及活产率均未产生显著影响［42］。2023年，一篇纳入14项RCT、共1387例RIF患者的Meta分析显示，G-CSF可提高胚胎种植率及临床妊娠率，但纳入研究间存在一定异质性。异质性主要来源于G-CSF的给药途径和剂量差异、胚胎移植周期不同以及妊娠结局定义不一致［39］。2025年一篇覆盖25项RCT、共3035例RIF的网状Meta分析进一步比较了宫腔灌注G-CSF、富血小板血浆（PRP）、外周血单核细胞（PBMC）、hCG及空白对照的疗效，结果显示在提高临床妊娠率方面，PRP以累积排名曲线下面积的百分比（SUCRA）84.5%位列第一，PBMC 76.5%次之，G-CSF以65.7%居第三；在活产率排序中，G-CSF SUCRA为58.0%，同样位于PRP与PBMC之后，但仍显著优于hCG及空白对照，提示G-CSF仍是改善RIF患者妊娠结局的有效备选方案之一，不过PRP与PBMC可能具有更优潜力［43］。2024年，Jiang等［44］发表的网络荟萃分析纳入14项随机对照试验、共1360例RIF患者，比较皮下注射、宫腔灌注G-CSF的疗效与安全性。结果显示，皮下注射和宫腔灌注G-CSF均能显著改善RIF患者的胚胎植入率和临床妊娠率，与宫腔灌注G-CSF相比，皮下注射G-CSF可能是RIF患者更佳的给药方式。总体而言，现有证据支持G-CSF在改善RIF患者种植与妊娠结局方面具有一定价值，但最佳给药途径、时机及适用人群尚待进一步高质量研究明确。

3.3  不明原因复发性流产的治疗  2009年，Scarpellini等［45］首次进行了将G-CSF用于治疗URSA的随机双盲对照试验研究，纳入68例URSA在排卵后的第6天开始皮下注射1 μg/（kg·d）的G-CSF，直至妊娠第9周结束，结果显示，G-CSF组活产率达82.8%，显著优于对照组的48.5%，在第5~9周，G-CSF组患者的β-hCG水平也显著高于对照组和健康人群，被视为阳性标杆。2019年，英国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，将干预推迟到“血β-hCG阳性后”开始皮下注射日剂量130 μg的G-CSF，探讨其治疗150例URSA患者的有效性和安全性，遗憾的是该研究并未发现在妊娠开始即使用G-CSF能够提高妊娠率和活产率，提示“着床后启动”可能错过关键窗口，但该研究也存在局限性，纳入的研究对象仅为诊断为URSA的患者，并未对患者的相关免疫学指标进行检查，所以患者是否为免疫功能异常导致的RSA并不明确［4］。2023年Mu等［46］在其系统综述与荟萃分析中指出，综合7项随机对照试验、共1633例URSA患者的数据显示，宫腔或静脉给予G-CSF可显著提高临床受孕率，尤其在排卵期内给药及亚洲人群中效应更为突出；尽管活产率呈升高趋势，但未达统计学差异。作者同时强调，G-CSF 治疗并未增加母体不良事件风险，提示该方案总体安全。因此，Mu 等建议在排卵期行宫腔灌注G-CSF 可作为URSA患者提高受孕机会的有效且相对安全的辅助策略，但仍需更大样本研究以进一步验证其对活产率的最终影响。

3.4  在其他生殖相关疾病中的应用探索  在未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）中，G-CSF可能通过促进卵泡壁细胞的增殖与溶解，改善卵泡破裂功能。一项小样本研究显示，LUFS患者在促排卵后期注射G-CSF可使排卵率提高约20%［47］。对于慢性子宫内膜炎患者，宫腔灌注G-CSF可通过抑制炎症因子［如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6］的释放，减轻内膜炎症反应，促进子宫内膜修复［48］，临床数据显示其治疗有效率可达70%以上。

4  临床应用的安全性与争议

目前普遍认为G-CSF的短期应用安全性较好，但长期或大剂量使用仍存在一定风险，需予以关注。急性期常见不良反应为骨痛、腰背痛或关节痛，多为轻-中度，呈剂量依赖性，可在给药后1～2 d 出现，持续2～3 d［49］。血液学方面常见一过性白细胞升高，少数病例出现轻度血小板减少或贫血，通常为可逆性［49］。有报道于使用G-CSF连续数日后出现脾肿大，极少数并发自发性脾破裂并导致腹腔出血［50］。在高剂量应用或合并感染时，可能诱发毛细血管渗漏综合征和急性呼吸窘迫综合征［51］。此外，妊娠安全性尚未完全明确，尽管小样本临床研究未发现畸形风险［52］，但动物实验提示高剂量可能影响胎儿生长［53］。

5  结语

G-CSF在生殖医学中的应用已初步显示出对薄型子宫内膜、RIF和URSA患者的积极疗效，但其长期母儿安全性及最优给药方案仍有待验证。未来研究应依托大样本、多中心随机对照试验，以活产率作为核心终点，系统比较不同剂量、给药时机及与 PRP、PBMC 等干预联合应用的效果，并建立妊娠暴露登记系统以追踪子代远期结局，从而为G-CSF的个体化与标准化临床应用提供更高质量的循证医学依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李鑫：查阅文献、撰写初稿；康晓敏：提出选题、文稿修订

来源：李鑫，康晓敏.粒细胞集落刺激因子在生殖医学领域应用进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1079-1084.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)