作者：南京中医药大学附属苏州市中医医院     鞠少寒

腰椎间盘突出症(LDH)是脊柱常见疾病之一,排除需手术干预的神经功能缺损、马尾综合征等适应证后,60%~80%的椎间盘突出患者症状可在6~12周内缓解,80%~90%的患者症状在长期(≥1年)随访中可消失。另有研究显示,66.66%的患者经非手术治疗后,突出的腰椎间盘组织可出现不同程度缩小甚至消失。因此,保守治疗仍是腰椎间盘突出症的一线治疗方案。目前关于突出椎间盘组织重吸收机制的研究,认为其发生与免疫调节及炎症反应、基质金属蛋白酶合成与降解失衡、新生血管形成等多种机制的相互作用密切相关。同时,椎旁淋巴系统也被证实参与重吸收过程及炎症消退。巨噬细胞作为机体重要的先天性免疫炎性细胞和多种疾病的关键调节细胞,在免疫反应及炎症反应的调控中发挥重要作用。本文综述巨噬细胞参与腰椎间盘突出症重吸收机制的研究进展如下。

巨噬细胞的募集

当髓核组织暴露于机体免疫微环境时,可触发自身免疫反应。作为先天性免疫炎性细胞,巨噬细胞会在多种机制调控下向突出部位募集,并通过一系列作用参与病理过程。具体而言,腰椎间盘突出发生后,机体会迅速产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等因子,促进巨噬细胞向病变部位浸润。这些免疫细胞释放的IL-1β、TNF-α等炎症因子,可通过调节基质金属蛋白酶(MMPs)、溶解酶及含血栓反应蛋白结构域的金属蛋白酶(ADAMTS)等,加速细胞外基质(ECM)降解,同时增强对其他免疫细胞的招募能力,从而维持并放大局部炎症反应。而募集至突出部位的巨噬细胞,又会进一步释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等细胞因子,不仅可促进淋巴细胞活化与分化,还能吸引更多巨噬细胞聚集。在重吸收过程中,机体通过“炎症反应-免疫细胞浸润-新生血管形成-细胞外基质降解”这一正反馈机制,持续强化炎症反应。

巨噬细胞的功能分化

募集至突出部位的巨噬细胞,会在趋化因子作用下发生表型与功能分化,形成M1型和M2型巨噬细胞,二者共同调控腰椎间盘突出症的病理转归。其中,M1型巨噬细胞主要通过分泌促炎因子推动炎症进展,而M2型巨噬细胞则以分泌抗炎因子参与损伤修复。M1型、M2型巨噬细胞与髓核组织可同时传递信号,提示损伤与修复过程并存,且二者的比例随时间动态变化:在损伤早期,M1型巨噬细胞浸润占主导；随着IL-4表达增多,损伤区域附近M2型巨噬细胞的极化数量会随时间逐渐增加。

M1型巨噬细胞功能分化     M1型巨噬细胞可通过分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子,发挥多重作用,包括促进巨噬细胞募集、诱导髓核细胞(NPC)表型改变(如线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡、焦亡及衰老)以及加速细胞外基质降解。具体而言,M1型巨噬细胞分泌的TNF-α可诱导髓核细胞中长链非编码RNASLC20A1-1的表达,参与TNF-α介导的髓核细胞凋亡；同时,TNF-α能刺激髓核细胞表达C-C基序趋化因子2(CCL2)、C-C基序趋化因子3(CCL3)并诱导IL-8释放,而CCL2和CCL3可进一步激活CCR1+和CCR2+M1型巨噬细胞,促进其迁移。此外,TNF-α还可激活髓核细胞中的NF-κB和P38MAPK信号通路,诱导CCL4表达,从而增强M1型巨噬细胞的浸润,并可直接导致髓核细胞出现线粒体功能障碍、氧化应激、凋亡、焦亡及衰老。M1型巨噬细胞还能激活HMGB1/Myd88/NF-κB通路及NLRP3,使IL-1β释放增加。Kang等研究发现,IL-1β可激活IRE1通路,进而激活髓核细胞中的NF-κB、PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路并引发内质网应激,最终导致髓核细胞凋亡。另外,M1型巨噬细胞的溶酶体中富含基质金属蛋白酶,在IL-1β和TNF-α诱导下,其基质金属蛋白酶基因表达上调,且与组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的平衡关系被打破,导致细胞外基质降解,同时促进血管和神经等组织浸润。研究证实,抑制M1型巨噬细胞极化可减少髓核细胞凋亡,延缓细胞外基质降解。

M2型巨噬细胞功能分化     M2型巨噬细胞主要通过分泌IL-4、IL-10等抗炎因子,增强吞噬功能以促进突出物吸收,并在组织修复、纤维化及再生中发挥关键作用。研究显示M2型巨噬细胞可在细胞水平抑制TNF-α诱导的髓核细胞凋亡与衰老,提示其可能在髓核组织中具有促进修复的作用。但最新研究对M2型巨噬细胞的修复作用提出了不同观点:其分泌的CHI3L1可激活髓核细胞中的IL-13Ra2/MAPK通路,诱导细胞外基质代谢失衡及髓核变性。IL-10作为M2型巨噬细胞释放的抗炎细胞因子,早期研究表明其可通过介导P38MAPK信号通路抑制髓核变性；但近期证据显示,在特定生理与病理条件下,IL-10具有较强的促血管生成能力。Liu等研究证实,组织修复过程中,M2型巨噬细胞可通过IL-10强化自身极化,刺激新生血管形成,改善局部血液循环,从而促进缺血肌肉修复。而Zhang等的实验研究发现,在椎间盘退变中,M2型巨噬细胞分泌的IL-10会促进髓核病理性微血管生成及细胞外基质代谢失衡。

调控巨噬细胞分化      巨噬细胞的极化比例并非固定不变,而是受局部微环境调控,其可整合组织来源的信号,根据细胞因子水平及免疫暴露持续时间在不同极化表型间相互转换。巨噬细胞的极化与功能分型涉及多种信号通路,这些通路相互交叉形成复杂调控网络,其中主要包括JAK/STAT、PI3K/Akt、JNK、Notch及B7H3/STAT3通路。针刺与中药是治疗腰痛的常用手段。针刺可调节免疫细胞功能,具体表现为促进巨噬细胞从M1型向M2型表型转换,抑制巨噬细胞的TLR/MyD88、NOD、IkBa/NF-κB及P38MAPK通路,进而减少炎性小体及促炎介质产生；同时,通过Nrf2/HO-1途径增强超氧化物歧化酶活性,抑制氧化应激及氧自由基生成,从而减少巨噬细胞浸润。此外,近期针对溃疡性结肠炎的研究显示,芍药汤含药血清可通过调控巨噬细胞糖代谢重编程,抑制其向M1型分化并促进向M2型极化。该研究为探索中药方剂在促进椎间盘突出重吸收中的有效性及作用机制提供了思路。

加速分解椎间盘组织

巨噬细胞可活化多种基质金属蛋白酶(如MMP-3、MMP-7)。作为细胞外基质的关键降解酶,基质金属蛋白酶能促进细胞外基质的组织摄取与重塑,直接参与软骨基质降解,在椎间盘的降解与重吸收过程中发挥作用。巨噬细胞募集至腰椎间盘突出区域后,释放的IL-1、TNF-α等炎症因子可有效诱导基质金属蛋白酶表达,其机制涉及核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路的激活,这些通路可促进转录因子入核,进而上调基质金属蛋白酶基因的转录与翻译,使MMP-3、MMP-9、MMP-13等蛋白分泌至细胞外,参与椎间盘胶原蛋白、蛋白多糖等基质成分的降解。此外,MMP-3在降解蛋白多糖的同时,还可诱导单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)产生,进一步促进巨噬细胞浸润。

参与细胞自噬与凋亡

巨噬细胞可通过释放细胞因子诱导髓核细胞凋亡,从而推动腰椎间盘突出症的重吸收过程。细胞自噬作为生物体内重要的自我维护机制,能通过分解自身陈旧成分维持细胞稳态,并可在特定条件下被激活。当椎间盘发生破裂或游离时,髓核细胞凋亡率会升高。巨噬细胞浸润后释放的Fas、IL-2、HIF-α等细胞因子,可直接诱导髓核细胞凋亡,进而促进腰椎间盘突出症的重吸收；同时,髓核细胞可通过自噬减缓自身衰败,延缓椎间盘退变,为腰椎间盘突出症重吸收创造有利环境。P38MAPK是介导髓核细胞凋亡的关键信号通路,IL-2可通过激活该通路诱导髓核细胞凋亡,加速破裂椎间盘组织的重吸收,而自噬则为延缓退变与促进重吸收提供了有利条件。此外,细胞死亡可通过调节组织内物质代谢,促使突出物结构成分(如纤维素、弹力丝等)降解,为重吸收开辟路径。炎症状态下,髓核细胞会释放更多IL-1β等炎性物质及相关蛋白质,同时增强NLRP3活性并启动其相关机制。另有研究表明,退变椎间盘组织中DNA甲基转移酶1(DNMT1)表达增加,而沉默信息调节因子6(SIRT6)表达减少,且DNMT1可负调控SIRT6。通过抑制DNMT1或上调SIRT6,可抑制M1型巨噬细胞极化,促进M2型巨噬细胞极化,从而抑制髓核细胞凋亡与焦亡,增强其增殖活性。

促进新生血管生成

巨噬细胞可通过促进新生血管生成及新生通道建立参与椎间盘突出重吸收过程。新生血管形成是重吸收的典型特征,重吸收阶段血管化活跃,影像学表现为增强环化强化,这一特征在破裂型腰椎间盘突出中尤为显著,且新生血管周围常伴随更多巨噬细胞聚集。具体机制上,巨噬细胞可释放血管内皮生长因子(VEGF)等因子,通过与血管内皮细胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2受体结合启动信号传导,促进内皮细胞增殖。血管内皮生长因子诱导的新生血管长入突出物,不仅为巨噬细胞浸润提供通道,还能促进新生血管发育成熟,通过募集平滑肌细胞及其他外周细胞围绕内皮细胞,维持血管的稳定与成熟。

促进淋巴管的形成

淋巴管作为炎症因子、坏死物质排出及组织液引流的重要通道,广泛存在于人体正常生理结构中。Yu等通过对髓核突出(NPH)小鼠的研究证实,淋巴回流在突出髓核吸收及炎症消退中发挥关键作用,具体表现为:髓核突出期间淋巴管(LV)生成显著增加,椎间盘及椎旁组织中出现毛细血管状淋巴管,且其数量在4周内持续增多；淋巴管向椎间盘方向生长,新生淋巴管广泛分布于椎间盘及椎旁组织,突出的髓核(NP)可通过椎旁组织被吸收,并经淋巴管引流至引流淋巴结(dLNs)清除———其中坐骨淋巴结负责收集尾椎旁淋巴引流的组织液,且可检测到髓核细胞。当局部炎症强化时,新生淋巴管可促进炎症消退,而抑制淋巴管生成则会阻碍髓核突出后的炎症消退,导致突出髓核细胞残留及炎症反应持续。此外,减少淋巴管道形成会限制髓核突出小鼠对血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)的摄取,同时加重髓核突出中炎症分子血管内皮生长因子C(VEGF-C)与D(VEGF-D)的表达(二者主要由淋巴内皮细胞产生,是淋巴管道形成的核心因子)；而抑制VEGF-C-VEGFR-3信号通路可有效阻止淋巴管道形成。目前研究认为,巨噬细胞可通过作用于淋巴内皮细胞促进淋巴管生成,淋巴管生成以原有淋巴系统的淋巴内皮细胞为基础,通过其增殖形成新的管状结构。例如,CD11b+巨噬细胞可表达淋巴表皮生长因子,通过转分化或直接诱导原有淋巴内皮细胞分裂促进淋巴管生成；VEGF-C通过VEGFR-3诱导淋巴管生成,而VEGF-C/VEGF-D-VEGFR3信号通路可产生大量MMP9,进一步促进淋巴管发育,是淋巴管生成的主要分子驱动机制。

其他机制

近年来的研究提示,髓核再水化可能参与椎间盘突出的重吸收过程。髓核在椎间盘(IVD)退变或受损后,若能恢复部分水分及功能,可改善椎间盘内营养供应,促进细胞修复与再生,从而间接助力重吸收。FOXG1/SATB2轴可通过调节自噬促进重吸收,动物实验证实,FOXG1过表达(oe-FOXG1)能通过下调机械痛阈值(PWT)、热痛阈值(PWL)及炎症、细胞凋亡水平,同时上调SATB2介导的自噬水平,改善腰椎间盘突出症的疾病特征,即FOXG1过表达可通过SATB2促进自噬,进而影响腰椎间盘突出症的重吸收进程。此外,针对腰椎间盘突出症中突出物的挤压与封存类型的研究发现,椎管内突出椎间盘组织的比例越高,重吸收可能性越大；而突出初始大小、隔离状态、初始MRI上边缘增强百分比、局部细胞及炎症介质组成、后纵韧带受累情况等也可能影响重吸收,其具体机制有待进一步研究。综上所述,腰椎间盘突出症的重吸收是一个复杂的理化过程,不仅涉及以炎症反应为核心的“免疫-炎症-血管-淋巴反应”,还与腰椎间盘突出症发生后突出

物理化性质的改变、髓核突出后的内环境变化等一系列复杂机制相关。

讨论

巨噬细胞作为关键调节细胞,通过参与构建以炎症反应为核心的“免疫-炎症-血管-淋巴”动态网络模型,在腰椎间盘突出重吸收中发挥重要作用。髓核突出后,首先激活免疫反应,局部通过“炎症-免疫细胞浸润-新生血管化-细胞外基质降解”的正反馈机制强化炎症,改变突出物内环境,进而诱发细胞自噬与凋亡、髓核分解、新生血管生成等理化反应,推动髓核降解。随着局部炎症加剧,巨噬细胞可促进淋巴管迁移与新生,为突出物重吸收建立通道。炎症、新生血管及新生淋巴管的相互作用在心血管病、肿瘤等领域已有深入研究,中医经典“气血津液”理论将血液与淋巴液归为“液”的范畴,认为血管与淋巴在结构上相伴而行、生理上相互关联。淋巴回流参与髓核突出吸收的发现,为探索重吸收机制及治疗策略提供了新方向,但目前相关临床研究仍较匮乏。研究表明腰椎间盘突出早期保留适度炎症反应,辅以中药方剂口服可取得一定疗效。未来可聚焦于通过调控新生淋巴管加速髓核降解,为促进腰椎间盘突出重吸收提供新的治疗方案。

来源：中国中医骨伤科杂志2025年12月第33卷第12期

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