在晚期
TROP2蛋白最初在胎盘滋养层细胞组织中被发现，由TACSTD2基因编码，是一种定位于细胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白，充当钙离子信号转导器，参与肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭相关的MAPK和PI3K/AKT途径[1]。与正常组织相比，TROP2蛋白在64%肺腺癌和75%鳞癌中高表达，与患者生存期缩短和不良预后相关，使其成为近年来NSCLC领域抗体偶联药物（ADC）研发的关键靶点[2]。
然而，随着TROP2 ADC研发的不断推进，传统IHC作为检测TROP2表达的主要方式，其局限性日益凸显。IHC虽然具有操作便利、易于普及等特点，但其结果高度依赖抗体克隆、染色平台和解读标准，目前尚缺乏跨机构统一的检测体系和评分方法，不同实验室之间的一致性较差。其次，传统IHC评分无法区分TROP2在细胞膜与细胞质中的表达差异，也难以评估TROP2 ADC实际结合并内化的程度，而这恰恰是决定ADC进入肿瘤细胞并发挥作用的关键生物学环节，提示基于传统IHC的TROP2检测不足以指导TROP2 ADC的临床应用。
既往临床研究进一步佐证了这一不足。在早期IMMU-132单臂研究中，客观缓解率（ORR）仅为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为5.2个月，而可评估的组织样本中超过90%的样本Trop2 IHC结果呈高表达（2+/3+），表明Trop2 IHC阳性并非疗效的预测性生物标志物[3]。随后的多项TROP2 ADC研究进一步加深了这一质疑。ICARUS-LUNG01研究探索性分析显示，TROP2组织化学评分（H-score）＜100、100-200、≥200患者的中位PFS分别为2.0个月、6.1个月、3.5个月，提示TROP2 ADC的疗效与TROP2表达水平之间的关系并非简单的线性相关[4]。同样，EVOKE-02研究也观察到类似结果，尽管NSCLC样本中TROP2普遍高表达（中位H-score为178），但其表达水平与ORR或PFS均无显著相关性[5]。EVOKE-01研究结果也证实，TROP2表达与患者生存结局之间缺乏明确的预测或预后价值[6]。
随着TROP2 ADC进入加速发展阶段，如何通过更精准的生物标志物评估来识别真正可能获益的患者群体，正成为TROP2领域的关键课题。生物标志物不仅能够反映肿瘤的分子特征和动态变化，还可用于预测疗效应，从而指导更合理的个体化治疗决策。因此，如何突破传统IHC检测的固有局限，建立更为精细和全面的评估方法来优化患者的筛选和治疗策略，已成为推动TROP2 ADC走向精准个体化治疗的核心问题。
在传统IHC难以准确有效预测TROP2 ADC预后的背景下，QCS技术的出现为TROP2的精准检测带来了重要突破。QCS是一种在病理学家监督下的自动化计算病理学方法，可通过全自动图像分析系统实现对每个肿瘤细胞膜与细胞质TROP2表达的精确区分与定量，从而更真实地反映TROP2蛋白的空间分布与内化潜力。在评价TROP2-NMR状态时，需病理学家对QCS的识别结果进行质量控制，包括IHC染色质量、全切片数字图像（WSI）的扫描质量及肿瘤区域识别的覆盖范围与准确性。QCS评估的TROP2-NMR的计算公式为膜染色强度/(膜染色强度+胞质染色强度)，可反映TROP2在细胞膜中的表达与TROP2总表达（细胞膜和细胞质）的比值。当≥75%的肿瘤细胞NMR≤0.56时，被判定为TROP2-NMR阳性；当＜75%的肿瘤细胞TROP2-NMR≤0.56时，则被判定为TROP2-NMR阴性。相比传统IHC评分，TROP2 QCS-NMR具有多项优势：可提供整张切片的全量、连续化量化数据，减少主观评估带来的异质性，精确识别低表达信号，并量化亚细胞结构中的靶标分布，从而捕捉与临床疗效相关的复杂细胞特征，提升对TROP2 ADC潜在获益患者的预测能力。
在临床前模型中，已证实TROP2的表达水平是TROP2 ADC与肿瘤细胞结合的关键影响因素，同时也对TROP2 ADC进入肿瘤细胞后的释放和递送效率具有重要影响[7]。然而，研究同样发现，TROP2表达水平不足以充分预测TROP2 ADC的抗肿瘤活性。相比之下，TROP2 QCS-NMR与TROP2 ADC的内化能力及抗肿瘤疗效之间存在显著正相关关系，能够更准确地预测NSCLC细胞系中TROP2 ADC的疗效[7]。
随着TROP2 ADC研究的深入，TROP2 QCS-NMR的临床价值在近年来的多项国际会议中受到持续关注[8-10]。相关分析均显示，TROP2 QCS-NMR在预测TROP2 ADC疗效方面具有重要潜力。相比以定性或半定量为主的传统IHC，QCS-NMR能够更精确地量化肿瘤细胞膜与细胞质中TROP2的表达比例，从而更贴近TROP2 ADC作用所依赖的“膜位点可及性”和内化潜能。其在研究层面的探索为优化临床试验设计和治疗策略提供科学依据，有望推动更科学的患者分层，提升生物标志物在个体化治疗中的指导价值。
评估QCS-NMR在真实世界环境中的可重复性和稳健性是验证其广泛应用价值的重要环节。2025 WCLC公布的一项全球多中心真实世界研究对TROP2 QCS-NMR在日常病理实验室中的可重复性进行了系统评估[11]。结果显示，在10个实验室、30名病理学家间，TROP2 QCS-NMR状态具有极高的一致性，阳性一致率（PPA）、阴性一致率（NPA）及总体一致率（OPA）均接近100%。在全流程（染色-扫描-分析）检测的中期数据中，不同实验室之间仍保持较高一致性，进一步证实了TROP2 QCS-NMR在真实世界中的可重复性与稳健性。
图2. 10个实验室之间的一致性
总体而言，TROP2 QCS-NMR能够在可重复的技术体系下，对肿瘤组织中TROP2的表达进行量化，并在多项探索性分析中呈现出与临床疗效终点相关的一致性。其应用价值有望从临床试验延伸至真实世界，为未来TROP2 ADC治疗的人群筛选及精准决策提供重要的潜在工具。
随着QCS技术的不断发展，TROP2-NMR有望成为NSCLC治疗中精准筛选TROP2 ADC潜在获益人群的重要工具，推动肺癌治疗迈向个体化精准医疗。鉴于目前尚无公认的Trop-2生物标志物金标准，对这些结果的重复验证仍然至关重要。未来，随着更多临床研究和真实世界数据的积累，TROP2 QCS-NMR有望指导ADC及联合治疗方案的临床决策，为NSCLC TROP2 ADC治疗领域提供可靠的生物标志物支持。
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批号：CN-173391
有效期：2026-03-03
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
