一、理想的胰岛素制剂特征

蔡晓凌教授指出，胰岛素作为目前广泛使用的降糖药物，拥有丰富的临床经验；在使用足够剂量时，它是能够将糖化血红蛋白（HbA_1c）降至任意预设治疗目标的有效药物；同时对甘油三酯和高密度脂蛋白还具有正向调节作用。

然而，胰岛素治疗存在低血糖与体重增加的副作用。鉴于这些问题，这促使临床亟需给药更便捷、安全性更优的胰岛素制剂，以此减轻治疗对患者生活质量的影响（图1）。

图1 理想的胰岛素制剂特征

二、新型注射类长效胰岛素：周制剂引领研发热潮

1.结构差异：酰化胰岛素类似物vs融合蛋白

依柯胰岛素是一种酰化胰岛素类似物，去除了人胰岛素B30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过“连接子间隔子”连接20碳脂肪酸侧链，侧链可与白蛋白强效且可逆地结合，调节与受体的亲和力，减慢受体介导的清除，将其半衰期延长至约7天。

胰岛素Efsitora是一种融合蛋白，结合了一种新型单链胰岛素变体和人IgG2 Fc结构域，专为每周一次皮下给药而设计，半衰期约为19天（图2）。

图2 Icodec和Efsitora结构对比

2.依柯胰岛素（Icodec）：ONWARDS系列3期临床试验结果

ONWARDS临床研发项目旨在评估Icodec在糖尿病患者中的疗效和安全性，包含6项全球3a期临床试验（图3）。

图3 ONWARDS-3期临床试验设计概览

其中，ONWARDS 1是一项为期78周的随机、开放标签、3a期试验，包括52周的主要治疗阶段、26周的治疗扩展阶段，另设5周的随访期。研究纳入984例既往未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，比较每周注射一次的icodec胰岛素和每日注射一次的甘精胰岛素U100的疗效与安全性，二者均联用非胰岛素类降糖药物治疗。试验主要终点是评估使用icodec胰岛素和甘精胰岛素U100在52周时HbA_1c较基线的变化。次要终点包括在第48-52周期间，70-180mg/dL（3.9-10mmol/L）范围内的时间百分比，从基线到第52周的空腹血糖水平。

结果显示，在第52周，胰岛素Icodec在降低估计的基线HbA_1c平均值方面表现出非劣效性和优效性，相较于胰岛素甘精U100；在第48-52周期间，每周一次胰岛素Icodec在3.9-10.0mmol/L的目标范围时间（TIR）方面优于胰岛素甘精U100，并在第74-78周保持（图4）。在整个试验期间，与甘精胰岛素U100相比，Icodec并未增加低血糖的持续时间。

图4 ONWARDS 1结果

ONWARDS系列试验研究总结：ONWARDS系列试验的主要结局指标，即基线至主要分析时间点[第26周（ONWARDS-2、3、4）或第52周（ONWARDS-1、5）]的HbA_1c变化均显示出优势或非劣效（图5）。

图5 ONWARDS 系列研究总结

3.胰岛素Efsitora：QWINT系列3期临床试验结果

Efsitora3期临床开发项目——每周胰岛素治疗（Once Weekly Insulin Therapy，QWINT）包括五项试验（QWINT-1～5），所有试验均为多中心、随机对照、开放标签、目标导向治疗研究，旨在评估 Efsitora与对照组的疗效与安全性（图6）。

图6 Efsitora 3期试验

其中，QWINT-1是一项为期52周的平行设计、开放标签、治疗达标、随机对照研究，旨在比较每周一次固定剂量的基础胰岛素efsitora与甘精胰岛素在未接受过胰岛素治疗的成人二型糖尿病（T2DM）患者中的有效性与安全性。该试验共纳入795名参与者，随机分配至每周一次的efsitora或每天一次的甘精胰岛素治疗组。所有接受efsitora治疗的参与者起始剂量均为100单位胰岛素，然后每4周根据需要逐步增加到150单位、250单位或400单位的固定剂量，以达到4.4-7.2mmol/L的空腹血糖目标值。在第16周或之后，空腹血糖超过7.2mmol/L的参与者将继续转换至灵活调整剂量。该试验的主要目的是证明第52周时efsitora对比甘精胰岛素在降低HbA_1c水平方面的非劣效性。

结果显示，Efsitora和甘精胰岛素治疗52周后的HbA_1c降幅相当（图7），Efsitora组临床显著或严重低血糖的发生频次较甘精胰岛素组降低43%。

图7 QWINT-1 试验主要结果

QWINT系列试验研究总结：QWINT系列试验的主要结局指标为治疗26周/52周/78周时的HbA_1c变化值。与基础胰岛素相比，Efsitora均显示出非劣效性（图8）。

图8 QWINT系列研究总结

IcoSema是每周一次Icodec和每周一次Semaglutide（700U/2mg/mL）的固定比例组合。IcoSema的3期临床试验COMBINE1-3研究评估了在既往不同治疗背景T2DM患者中IcoSema的获益（图9）。

图9 COMBINE 1-3研究设计概览

COMBINE1-3研究的主要终点均为HbA_1c较基线的降幅，次要终点包括体重变化、有临床意义或严重低血糖的发生率等。疗效与安全性方面，COMBINE 1和3研究结果显示，在既往使用基础胰岛素治疗的T2DM患者中，相较于依柯胰岛素和基础-餐时胰岛素，IcoSema组HbA_1c降幅显著更优或相似，体重显著降低。COMBINE 2研究结果显示，在既往使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗的T2DM患者中，IcoSema组HbA_1c降幅显著更优，有临床意义或严重低血糖的发生率相似（图10）。

图10 COMBINE 1-3研究关键亮点

甘李药业的每周一次胰岛素类似物GZR4，在比格犬体内半衰期达135小时。其与人血清白蛋白结合能力与胰岛素Icodec相比增加2倍。具有较低的清除率和较长的半衰期，更平稳和更平坦的血液胰岛素水平及疗效，较低的日内或日间变异性，可比的降血糖效果等优势。

恒瑞医药的SHR-3167是皮下注射制剂，目前正在中国进行T2DM治疗的临床开发，试验编号NCT05996380，旨在评估SHR-3167单次注射在健康受试者和T2DM患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

三、吸入胰岛素：1型糖尿病非侵入性治疗新选择

胰岛素吸入是一种非侵入性的新型疗法。一项发表在Diabetes Care杂志上题为“A Randomized Trial Comparing Inhaled Insulin Plus Basal Insulin Versus Usual Care in Adults With Type 1 Diabetes”的一项随机对照试验，在主要使用自动化胰岛素输送（AID）系统或每日多次胰岛素注射（MDI）联合持续葡萄糖监测的1型糖尿病成人患者中，评估了吸入性Technosphere胰岛素（TI）联合德谷胰岛素（degludec）治疗方案的有效性和安全性。该试验纳入123名患者，分为吸入TI +degludec组62人和常规治疗组61人（UC组），治疗周期17周。结果显示在成人1型糖尿病患者中，TI+degludec组在17周后的HbA_1c不劣于UC组，UC组主要由AID或MDI组成。TI应被视为1型糖尿病患者的一种选择，尤其是那些有意愿进一步降低餐后高血糖的患者（图11）。

图11 吸入胰岛素相关研究

四、口服胰岛素：纳米制剂攻克多重给药难题

口服胰岛素因便捷性高、体重增加和低血糖风险低、成本低、可室温储存等优势，一直是糖尿病治疗领域的研究热点。但需克服胃肠道降解、吸收不良、肝脏首过效应和食物影响等多重挑战。为应对这一挑战，有研究团队提出一种新型口服纳米胰岛素制剂（QD-INS–CS/GS），以硫化银量子点（Ag₂S QDs）为核心，通过化学偶联连接胰岛素，并包覆壳聚糖/葡萄糖共聚物（CS/GS）构成pH与酶双响应释放系统。该系统在胃酸环境中稳定，避免胰岛素降解，并在肠道中经β-葡萄糖苷酶特异性水解，实现葡萄糖依赖性的智能释放。药代动力学数据显示其口服生物利用度可达4.2%（图12）。

图12 口服QD-INS–CS/GS效应

五、“智能”胰岛素：血糖响应型制剂实现精准调控

近年来，智能胰岛素的研究取得了重要进展，它是一种能够根据血糖水平自动调节活性的新型胰岛素制剂。研究人员通过合成树枝状聚合物载体和用高亲和力葡萄糖结合基序修饰的胰岛素类似物之间结合静电和动态共价相互作用的纳米级复合物产生可注射的胰岛素储库，提供葡萄糖导向和持久的胰岛素可用性。在动物实验中，小鼠单次给药后，能纠正葡萄糖负荷后至少4天内的血糖水平；在单次注射后，糖尿病迷你猪血糖控制可显著改善并持续一周。

专家简介

蔡晓凌 教授

• 北京大学人民医院内分泌科主任医师，博士研究生导师

• 主要从事新诊断糖尿病药物治疗，1型糖尿病，肥胖症诊治

• 中华医学会糖尿病学分会青年委员

• 中华医学会糖尿病学分会教育学组委员

• 北京医学会糖尿病分会委员

• 中国女医师学会糖尿病专委会委员

• 中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员

• 中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专委会副主任委员

• 中华糖尿病杂志通讯编委

• 中华医学杂志英文版通讯编委

• 中国糖尿病杂志编委

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