elafibranor长期治疗使PBC患者的生化和症状改善至少3年
（5016）
Elafibranor（ELA）是一种PPARα/PPARδ激动剂，基于III期ELATIVE试验结果，已被FDA批准作为PBC患者的二线治疗。本研究报道了正在进行的ELATIVE开放标签扩展研究（OLE）中接受ELA治疗超过3年的研究结果。
完成ELATIVE双盲期（DBP）的患者可进入OLE研究，每日接受ELA 80 mg治疗。在DBP期间接受安慰剂（PBO）的患者，基线设定为首次OLE ELA给药前的最后一个非缺失值；对于在DBP期间接受ELA治疗的患者，基线则为DBP开始时。终点指标包括生化应答（碱性磷酸酶[ALP]<1.67×正常值上限[ULN]，且较基线降低≥15%，以及总胆红素[TB]≤ ULN）、ALP正常化，以及ALP、TB、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、
在DBP数据截止时，153例患者接受了ELA治疗，108例在DBP期间接受ELA，45例接受PBO。138例患者进入OLE研究，截至2025年5月仍有115例患者继续参与。治疗至第182周（W182）时，生化应答率维持稳定（W182：72.1%；31/43）。ALP恢复正常比例保持稳定（W182：18.6%；8/43）。ELA治疗对ALP的改善在W4即显现，并在由PBO转入的患者中具有持续性和可重复性；在W52之后的所有时间点，超过60%的患者ALP较基线降低≥40%（W182：67.4%；ALP平均变化：−47.1%）。肝功能标志物包括TB（Figure A）和白蛋白保持稳定；GGT和ALT水平下降。纤维化标志物（LSM和ELF）在ELA治疗期间保持稳定。
在基线存在中至重度疲劳的患者中（n=25），PROMIS T评分在W4即见改善，并持续至W156（均值[标准差] −8.5 [10.3]）；在基线存在中至重度瘙痒的患者中也观察到类似结果（WI NRS评分，n=23；均值[标准差] −4.1 [2.3]）。未发现新的安全性信号；未观察到新发横纹肌溶解、肌痛或治疗相关肌酸磷酸激酶（CPK）升高的病例。
在正在进行的ELATIVE OLE研究中，ELA在胆汁淤积和纤维化生物标志物方面产生了快速、持续且可重复的应答，提示其具有延缓疾病进展的潜力。对胆汁淤积的积极影响、瘙痒和疲劳的持续改善、纤维化标志物的稳定以及一致的安全性特征，均证实了ELA适用于PBC的长期治疗。
基于ASSURE研究纵向瞬时弹性成像检测的疾病控制证据：Seladelpar治疗36个月与PBC患者肝硬度稳定或改善相关
（5031）
Seladelpar是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，适用于与熊去氧胆酸（UDCA）联合治疗对UDCA应答不佳的PBC成人患者，或用于对UDCA不耐受患者的单药治疗。尽管Seladelpar改善胆汁淤积标志物的疗效已得到充分证实，但其对肝脏硬度值（LSM）的影响仍尚未充分探索，而LSM在PBC中通常随时间推移而加重。本研究在正在进行的 3 期开放标签 ASSURE 研究（NCT03301506）中期分析中，报告了接受 Seladelpar 治疗长达 36个月患者的纵向LSM数据。
研究纳入了来自安慰剂对照III期RESPONSE试验或早期Seladelpar研究的患者。采用振动控制瞬时弹性成像（FibroScan）评估 LSM，作为探索性终点。本分析纳入具有≥1次基线后LSM测量值的患者，排除经确认的IQR/LSM比值>30%的数值。以 Seladelpar 开始治疗时为基线，按基线LSM分层：<10.7、≥10.7且<16.9、以及≥16.9 kPa。评估12个月、24个月、36个月时的LSM变化，以及 36 个月时的分层类别变化。由于LSM值呈非正态分布，报告采用中位数。数据截止日期：2025年1月31日。
共 311 例患者纳入分析，获得114例患者36个月时的LSM值。总体基线中位（IQR）LSM为7.5（5.9，11.1）kPa。LSM中位变化为−0.2（−1.7，1.8）kPa，百分比变化为−2.9%（−22.8%，25.9%）。在基线LSM<10.7 kPa、≥10.7且<16.9 kPa、或≥16.9 kPa患者中，LSM至36个月时中位变化分别为+0.1（−1.3，1.8）kPa、−0.9（−3.6，4.8）kPa和−5.2（−10.6，2.4）kPa（图A）。同样，相对于基线中位百分比变化分别为+2.0%（−18.3，26.1）、−7.4%（−29.5，38.7）和−29.7%（−51.5，12.7）。分层类别变化方面，大多数患者（97/114 [85%]）在36个月时保持稳定或改善（图B）。LSM较基线恶化≥30%的患者年龄更小（P<0.05），其他特征无显著差异。
这项中期分析显示，大多数患者接受 Seladelpar 治疗 36 个月期间维持或改善了LSM分层类别。在疾病进展高风险人群（≥16.9 kPa）中，Seladelpar 治疗呈改善趋势。
CNP-104通过改善复合生化标志物和预后评分，展现PBC临床获益
（4399）
PBC是一种进行性自身免疫性肝病，存在显著未满足的临床需求，尤其是对40%的一线UDCA治疗应答不佳的患者。目前针对胆汁酸代谢的疗法无法解决潜在自身免疫发病机制，为新型免疫疗法提供了研发契机。为此，封装PDC-E2抗原的CNP-104纳米颗粒被设计用于重建PDC-E2免疫耐受，为PBC的疾病修饰提供了机制独特的治疗途径。本研究旨在探讨CNP-104对经验证的预后评估工具的影响，包括UK-PBC评分（肝脏相关结局）、GLOBE评分（无
在这项随机、安慰剂对照临床试验中，41例生化应答不佳（ALP >1.5×ULN）的PBC患者间隔一周接受了两次CNP-104或安慰剂给药。本文显示4 mg/kg CNP-104组（n=11）和安慰剂组（n=16）。研究评估了其安全性（既往已报道）及探索性临床终点，包括UK-PBC 5年风险评分、GLOBE评分和ALBI评分（增幅<0.065分）。
CNP-104在各预后指标中均显示一致的获益。与安慰剂相比，CNP-104治疗组UK-PBC 5年风险评分存在组间差异（Δ−3.51% ,p = 0.010）。对ALBI评分（定义为6个月内变化≤0.065分）的探索性分析显示CNP-104 组应答率为 80%（8/10 例），显著高于安慰剂组的 26.7%（4/15 例）（P=0.0154）。已广泛应用的 GLOBE 评分显示两组间存在差异，安慰剂组评分恶化更明显（Δ 0.227，p = 0.0125），提示 CNP-104 可降低患者长期风险。
CNP-104可改善UK-PBC和GLOBE评分（长期风险降低的指标），在治疗难治性PBC人群中凸显其改变疾病进程的潜力。值得注意的是，这些获益在两次负荷剂量后即可观察到，为IIb期临床试验中慢性给药方案的进一步评估提供了依据。CNP-104 为 PBC 患者提供了一种多维度治疗策略，需要进一步进行验证性研究。
参考文献：
1. Cynthia Levy,Ulus Akarca,Mario Reis Alvares-daSilva,et al.LONG-TERM TREATMENT WITH ELAFIBRANOR LEADS TO BIOCHEMICAL AND SYMPTOMATIC IMPROVEMENTS FOR AT LEAST 3 YEARS IN PATIENTS WITH PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS.AASLD 2025,LBA-5016.
2. Christopher Bowlus,Gideon Hirschfield,Alejandra Villami,et al.DISEASE CONTROL AS EVIDENCED BY LONGITUDINAL TRANSIENT ELASTOGRAPHY MEASUREMENTS IN THE ASSURE STUDY: 36 MONTHS OF TREATMENT WITH SELADELPAR IS ASSOCIATED WITH STABLE OR IMPROVED LIVER STIFFNESS IN PATIENTS WITH PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS.AASLD 2025,LBA-5031.
3. Molly Frey,Christopher Bowlus,Adam Elhofy,et al.CNP-104 DEMONSTRATES CLINICAL BENEFITS IN PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS (PBC) THROUGH IMPROVED COMPOSITE BIOCHEMICAL MARKERS AND PROGNOSTIC SCORES.AASLD 2025,Abstract-4399.
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