长久以来，肝细胞癌（HCC）的研究多聚焦于肿瘤细胞本身的基因突变、信号通路异常及其对治疗的反应。然而，近年来随着单细胞测序技术与空间转录组学的发展，越来越多证据表明：HCC并非一个由恶性肝细胞孤军奋战的战场，而是一个高度组织化的“细胞邻域”生态系统。在这个系统中，免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞甚至正常肝实质细胞之间通过复杂的物理接触与分子对话，共同塑造了肿瘤的发生、进展乃至对治疗的抵抗。

2025年发表于《Annual Review of Pathology》的综述《Roles of Cellular Neighborhoods in Hepatocellular Carcinoma Pathogenesis》^[1]（以下简称“该综述”）系统梳理了这一新兴领域的关键进展，提出“细胞邻域”（CNs）不仅是HCC微环境的基本结构单元，更是决定疾病走向的核心调控者。本文将结合该综述内容，深入解读HCC中细胞邻域构建的机制、功能异质性及其临床转化潜力，为读者提供理解HCC微环境的新视角。

“细胞邻域”概念源于对肿瘤组织空间结构的高维解析。传统病理切片仅能呈现二维形态，而现代空间组学技术（如Visium、CODEX、MIBI等）则能在保留组织原位信息的前提下，同时检测数十种细胞类型及其相互关系。由此发现，肿瘤并非随机混杂的细胞集合，而是由若干具有特定细胞组成、空间排布和功能特征的“邻域单元”构成。

在HCC中，这些邻域单元通常包含以下几类核心成员：

这些细胞并非均匀分布，而是以特定组合聚集形成“热点区域”，如肿瘤边缘区、坏死周边区、纤维间隔区等。不同区域的邻域结构差异巨大，其生物学行为亦迥然不同。

该综述基于多项单细胞与空间组学研究^[2-4]，归纳出HCC中三种具有代表性的细胞邻域模型：

免疫排斥型邻域常见于肿瘤边界区域，SPP1⁺巨噬细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞外基质（如胶原）形成物理屏障，阻止T细胞浸润至肿瘤内部。其核心驱动者是活化的CAFs和SPP1⁺ TAMs。SPP1不仅促进ECM沉积，还能通过CD44和整联蛋白信号通路激活TGF-β通路，进一步强化纤维化与免疫抑制。

值得注意的是，Liu等^[5]的泛癌分析指出，SPP1高表达与HCC门静脉侵犯及微血管浸润显著相关，而在HCC中其表达水平与门静脉侵犯、微血管浸润显著正相关。这提示SPP1不仅是生物标志物，更可能是治疗干预的潜在靶点。

多见于肿瘤侵袭边缘，此处虽有T细胞浸润，但功能严重受损。Ruf等人^[3]发现，肿瘤边缘的CSF1R⁺PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过PD-L1/CSF1R信号轴诱导黏膜相关不变T细胞（MAIT cells）功能失调，表现为IFN-γ和颗粒酶B分泌减少。MAIT细胞本应具备抗肿瘤活性，但在HCC微环境中却表现出IFN-γ分泌减少、颗粒酶B表达下降，甚至转为促炎表型。此外，Tregs在此区域高度富集，通过CTLA-4、IL-10和TGF-β等机制抑制效应T细胞活性。

此类邻域见于慢性肝病（如MASH、HBV/HCV感染）的癌前阶段，是HCC发生的“土壤”，而非HCC肿瘤内的成熟邻域结构。多见于慢性肝病背景下的非肿瘤肝组织，尤其在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或病毒性肝炎相关HCC中显著。Seidman等^[6]揭示，在MASH模型中，髓系细胞（如单核来源巨噬细胞）在脂毒性微环境中发生表观遗传重编程，获得促纤维化与促增殖特性。Remmerie等^[7]进一步指出，这类巨噬细胞高表达osteopontin（即SPP1），与Kupffer细胞（肝脏常驻巨噬细胞）在起源、功能和空间定位上截然不同。

该邻域位于肿瘤外，属于癌前肝脏组织，尚未形成典型肿瘤CNs。这类邻域虽未形成明确肿瘤，但已具备“癌前微环境”特征：持续的炎症刺激、肝细胞代偿性增殖、DNA损伤累积，为肝癌恶性转化埋下伏笔。

图1. 不同病因（HBV/HCV/ALD/MASH）下的代表性CNs

（该图引自Annual Review of Pathology综述原文，原图改编自BioRender.com）

细胞邻域并非静态结构，而是动态演化的功能网络。其互作机制主要包括：

例如，恶性肝细胞表面的Galectin-9可与T细胞上的TIM-3结合，诱导T细胞凋亡；CAFs可通过分泌细胞外基质（如POSTN）与巨噬细胞互作形成物理屏障。

TAMs分泌IL-6、TNF-α激活STAT3/NF-κB通路，促进肿瘤细胞存活；CAFs释放HGF激活c-MET通路，增强肿瘤侵袭性；内皮细胞分泌VEGF不仅促进血管生成，还可直接作用于肿瘤细胞^[8]。

致密胶原网络增加组织刚度，通过YAP/TAZ通路激活肿瘤干细胞特性；同时阻碍药物渗透与免疫细胞迁移。这些相互作用共同构建了一个正反馈式的恶性循环：炎症→纤维化→免疫抑制→肿瘤生长→更多炎症。

图2. HCC 肿瘤内免疫-肿瘤-间质互作的典型CNs

（该图引自Annual Review of Pathology综述原文，原图改编自BioRender.com）

当前HCC一线治疗已进入“免疫联合抗血管”时代。然而，客观缓解率仍不足30%，耐药问题突出。该综述强调，理解细胞邻域有助于优化治疗选择与开发新策略：

未来或可根据肿瘤组织的邻域图谱进行分型（基于队列研究的探索性分型，尚需前瞻性研究验证）：

SPP1、TREM2、FAP等邻域特异性分子已成为热门靶点。例如，阻断SPP1可增强抗PD-1疗效，并伴随T细胞浸润增加。

传统RECIST标准难以反映微环境变化。未来或可通过液体活检（如循环TAMs、ECM降解产物）或影像组学间接评估邻域重构，实现早期疗效预测。

尽管细胞邻域理论前景广阔，但仍面临诸多挑战：

单细胞与空间技术已被用于研究CNs。单细胞路线主要推断两类细胞或两个单细胞之间的配体-受体互作，空间路线可解析成对或成群的细胞邻域。若聚焦“双细胞”邻域，可借助空间邻近模型或配体-受体互作分析；若要鉴定“多细胞”邻域，则需采用空间邻近建模、概率模型或深度学习等计算方法。

图3. 单细胞与空间技术已被用于研究CNs

（该图引自Annual Review of Pathology综述原文，原图改编自BioRender.com）

未来需推动多中心合作，建立HCC邻域图谱数据库，并开展基于邻域分型的前瞻性临床试验。

肝细胞癌的发生发展并非仅由恶性肝细胞单独驱动，而是一场由多种细胞共同导演的“邻域共谋”。从“细胞邻域”视角出发，我们不仅能更深刻理解HCC的发病机制，更能为突破当前治疗瓶颈提供全新思路。对于临床医生而言，关注肿瘤微环境的空间组织逻辑，或将为HCC精准诊疗提供新思路。