研究方法

在法国12个中心开展了一项多中心、单臂、II期研究（GFM-DACORAL-DLI）。入组标准为：年龄18-70岁，ECOG体力状态评分为0-2分，无造血干细胞移植禁忌症，且患有极高危疾病（根据修订版骨髓增生异常综合征国际预后评分系统评估为预后不良或极不良；参照2017年欧洲白血病网急性髓系白血病风险分层属于不良风险；存在不利遗传学特征；继发于骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤的急性髓系白血病；或完全缓解后2年内复发）。患者在移植前5-45天入组。自造血干细胞移植后第 40 天起，患者口服 ASTX727，采用剂量递增方案：初始剂量为每周期含100mg cedazuridine+35mg地西他滨，给药1天；之后逐渐增加至每周期给药3天，最多进行10个周期。对于第4周期后无禁忌证的患者，建议进行供者淋巴细胞输注。

本研究的主要终点为造血干细胞移植后 1 年无病生存率，统计对象为首批入组并接受 ASTX727 治疗的 28 例患者。安全性分析纳入所有至少接受过 1 个疗程 ASTX727 治疗的受试者（NCT04857645）。目前入组工作已完成，但随访仍在进行中。

研究结果

2021年9月28日至2023年3月1日期间，共筛查59例患者，其中51例接受异基因造血干细胞移植（中位年龄62.0岁[IQR 56.5-65.0]；女性22例[43%]，男性29例[57%]）。34例患者接受了ASTX727维持治疗，其中7例（21%）至少接受了一次供体淋巴细胞输注。14例（41%）患者完成全部十个周期治疗（表1）。

表1

中位随访时间为12.6个月（IQR 10.3-14.3）。在接受ASTX727治疗的前28例患者中，移植后1年无病生存率为70.4%（95% CI 55.1-89.9；图1）。

图1

最常见的3级及以上不良事件为血液学毒性，发生在34例患者中的25例（74%），其中中性粒细胞减少症21例（62%）、血小板减少症8例（24%）、贫血4例（12%）[（表2）。34例患者中14例（41%）发生严重不良事件，其中8例为血液学毒性，3例为胃肠道毒性。发生1例因血小板减少症导致的治疗相关死亡。

表2

研究结论

对于移植后具有极高复发风险的急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者，ASTX727可能成为一种潜在的治疗选择。该治疗方案的有效性及安全性仍需通过进一步研究予以确认。

专家点评

刘加军教授：

本研究针对异基因造血干细胞移植后极高危急性髓系白血病/MDS患者的维持治疗难题，提供了具有创新性的解决方案。

首先，研究严格纳入 “极高危” 患者（如MDS转化AML、移植前缓解不足2年复发等），这类人群临床预后最差，对新型维持治疗的需求最迫切，研究结果对真实世界中高危人群的治疗决策更具指导意义。其次，采用口服地西他滨+cedazuridine（ASTX727），相比传统静脉用地西他滨，口服剂型大幅提升患者依从性，尤其适合移植后需长期维持治疗的患者；而将去甲基化药物与供体淋巴细胞输注时序化联用，符合 “靶向药物+免疫调控” 的联合维持思路，既能通过表观遗传调控消除微小残留病，又可增强移植物抗白血病效应。

研究结果显示在首批接受ASTX727治疗28例患者中，移植后1年无病生存率（DFS）达70.4%，提示ASTX727维持治疗可能降低复发风险，为这类患者带来生存获益，初步证实了其疗效潜力。主要不良反应为3级及以上血液学毒性（74% 患者出现），以中性粒细胞减少（62%）、血小板减少（24%）为主——这类毒性是去甲基化药物的典型反应，且在移植后免疫抑制背景下可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板输注等支持治疗缓解，未出现超出预期的 “非血液学严重毒性”。严重不良反应（SAE）发生率41%，仅1例因血小板减少导致治疗相关死亡，整体安全性谱与移植后患者的耐受能力匹配，说明该方案在严密监测下具有可操作性。

然而，本研究样本量较小且为单臂设计，证据强度有限。首批疗效分析仅28例，可能导致结果存在偏倚，无对照组（如无维持治疗组、静脉地西他滨组），无法直接比较ASTX727与其他方案的优劣，更需要后续随机对照试验（RCT）验证。另外，中位随访仅12.6个月，而AML/MDS移植后复发高峰可延续至移植后2-3年，目前数据无法评估ASTX727对2年、3年DFS的影响，也无法判断是否存在“迟发性毒性”（如长期免疫抑制相关感染、第二原发肿瘤等）。3级以上血液学不良事件达74%，提示需优化剂量方案或加强支持治疗；21%患者联合了DLI治疗，可能干扰对ASTX727单独疗效的准确评估。

总之，该研究为移植后维持治疗提供了新的方向，特别是口服制剂极大改善了治疗便利性。未来可围绕 “优化剂量疗程、联合其他免疫治疗（如PD-1抑制剂）、细化获益人群（如基于遗传学特征筛选最适合患者）” 展开探索，进一步推动该方案向临床转化，最终改善极高危患者的长期生存。

专家简介

刘加军  教授

中山大学附属第三医院  血液内科主任  

主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师

教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家 

教育部新世纪优秀人才 

欧洲肿瘤内科协会抗癌分会会员 

中国免疫学学会会员 

中美医学科学与工程协会会员 

广东省医疗行业协会血液病分会主任委员 

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员 

广东省医疗安全协会血液学分会副主任委员 

广东省健康管理学会血液病分会副主任委员 

广州抗癌协会理事会常务理事 

广东省医学会血液病学分会常员 

广东省抗癌协会血液学分会常委

从事血液病学医教研工作30余年，目前担任教育部硕博士论文的评审专家，自2006年担任欧洲SCI杂志AntiCancer Drugs 常务编委，Ann Hematol 编委。目前已主持国家自然科学基金5项，省部级科研基金10余项，在国内外核心期刊发表论文200余篇，其中在Ann Oncol(IF>50)、American J Hematol. Blood 等杂志发表SCI收录论文50余篇。