本研究开发了一个在线工具（https://www.rjh.com.cn/2018RJPortal/4c/diabetes-ddrtree/），能够根据患者个体化的年龄、性别以及九个患者表型测量值（HbA_1c、BMI、TC、HDL-C、TG、ALT、CREAT、SBP、DBP），将糖尿病患者定位到树状结构上，仅需数秒钟，即可预测患者5年内胰岛素启动、低血糖、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）的风险。该工具为临床医生和患者提供了一个直观、便捷的风险评估平台，有助于提高对疾病的认识和管理能力。

图表摘要

举例：40岁，男性患者，如HbA_1c 6.8%、BMI 26kg/m^2、TC 2.5mmol/L、HDL-C 1.5mmol/L、TG 1.5mmol/L、ALT 24 U/L、SBP 160mmHg、DBP 99mmHg。那么该患者5年预测胰岛素启动风险为1.6%，低血糖风险为4.5%，CVD风险为6.8%，CKD风险为30.7%。

探寻糖尿病异质性，推进个体化治疗决策

糖尿病作为一种全球性高发的慢性疾病，对人类健康构成了巨大威胁。据国际糖尿病联盟统计，全球有超过5亿人受到糖尿病的影响。糖尿病的病因、病理生理机制、临床表现以及治疗反应存在显著的异质性，这意味着不同患者之间在疾病进展和并发症发展上存在巨大差异。因此，糖尿病的管理和治疗需要个体化的方法，而非“一刀切”。深入理解糖尿病的异质性对于实现精准化、个体化的糖尿病管理至关重要。

既往的研究主要集中在欧洲人群中，通过数据驱动的方法，如k均值聚类和层次聚类分析，试图识别不同的糖尿病亚型。然而，这些研究在描述糖尿病异质性时存在局限性，无法充分捕捉疾病的连续性特征。近年来，有研究提出了新的方法，通过数据降维算法生成树状图结构，以更直观地展示糖尿病的异质性和疾病进展风险。这种方法在苏格兰、德国等欧洲国家的人群中得到了验证，但在以中国为代表的非欧洲人群中尚未有深入研究。中国是全球糖尿病患者数量最多的国家，因此，开展针对中国人群的糖尿病异质性研究具有极其重要的科学价值和临床意义。

本研究依托4C研究（一项全国多中心、前瞻性、基于人群的研究），旨在探讨血糖参数与临床结局（包括糖尿病、心血管疾病和死亡率）之间的关系。研究共纳入了193,846名40岁及以上的成年人，最终分析了19,612名新诊断糖尿病患者的数据。研究使用了判别降维树算法（The discriminative dimensionality reduction with trees，DDRTree）算法，基于九个临床变量（糖化血红蛋白、体质指数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、收缩压、舒张压和肌酐）构建树状结构，以直观展示糖尿病的表型异质性。

在数据处理过程中，研究团队首先对九个临床变量进行了排名标准化处理，以消除不同变量单位和量纲的影响。随后，利用线性回归分析对数据进行年龄和性别残差化处理，以排除年龄和性别对结果的潜在干扰。在此基础上，应用DDRTree算法进行数据降维，并构建出能够反映糖尿病患者表型特征的树状结构。通过这种方法，研究不仅能够清晰地展示不同糖尿病表型在树状结构中的分布情况，还能够进一步分析这些表型与糖尿病相关结局之间的关系。

4C研究：揭示中国糖尿病人群的异质性特征

研究结果显示，所有用于建立DDRTree模型的九个临床变量在树状结构中呈现出梯度分布。具体而言，位于树状结构远端的分支集中了大量具有极端值的参与者，而中间值则主要分布在近端部分。通过将糖尿病相关结局的风险叠加到树状结构上，研究揭示了不同参与者表型之间的风险差异。

例如：

此外，社会决定因素和生活方式因素也在糖尿病异质性中发挥了重要作用。研究发现，较低的教育水平、当前饮酒状态以及体力活动不足与树状结构的第一维度呈正相关，而第二维度则与不健康饮食呈正相关，与当前饮酒和不健康睡眠时长呈负相关。这些结果表明，社会和生活方式因素在糖尿病的发病机制和疾病进展中具有不可忽视的影响。

在平均3.8年的随访期间，共有233名（1.21%）参与者开始胰岛素治疗，495名（4.19%）经历低血糖事件，691名（4.19%）发生CVD，740名（5.62%）发生CKD。通过进一步分析，研究发现胰岛素启动的风险在树状结构的第一维度上略有增加（风险比1.16，95%CI 0.93-1.44），在第二维度上显著增加（风险比1.53，95%CI 1.17-2.01），最高风险出现在树状结构的上部区域。低血糖和慢性肾脏病的风险与树状结构的两个维度均呈正相关，而心血管疾病的风险则主要沿着第一维度增加，与第二维度的关系相对稳定。这些结果表明，树状结构的不同区域对应着不同的糖尿病相关结局风险，为临床医生提供了更为直观的风险评估工具。

图 可视化4C糖尿病参与者糖尿病进展的异质性

个体化糖尿病管理的新思路

本研究首次在非欧洲人群中探索了糖尿病表型异质性的连续性，并揭示了中国糖尿病人群与欧洲人群在疾病进展风险上的相似性和差异性。

研究结果强调了在糖尿病管理中考虑个体表型特征的重要性，并为未来的临床实践提供了新的视角。通过将个体的临床特征与树状结构相结合，临床医生可以更精准地评估患者的疾病进展风险，并制定个体化的治疗方案。例如，对于那些处于高风险区域的患者，可以提前采取更为积极的干预措施，以降低并发症的发生风险。

未来研究方向与挑战

尽管本研究在糖尿病异质性研究领域取得了重要进展，但仍存在一些局限性。

首先，研究的平均随访时间为3.8年，相对较短，对于一些长期并发症的观察可能存在不足。未来需要开展更长时间的随访研究，以进一步验证研究结果的稳定性和可靠性。

其次，研究对象主要为40岁及以上的成年人，这可能限制了研究结果在更广泛年龄群体中的适用性。未来的研究可以考虑纳入更多不同年龄阶段的患者，以全面了解糖尿病异质性在整个人群中的分布情况。此外，研究中未涉及糖尿病相关的遗传变异，未来的研究可以结合遗传学信息，深入探讨糖尿病异质性的遗传基础，为疾病的精准诊断和治疗提供更全面的依据。

本文小结

总之，本研究通过创新的DDRTree算法，成功揭示了中国糖尿病人群的异质性特征，并为个体化糖尿病管理提供了新的思路和工具。未来的研究将继续深化对糖尿病异质性的理解，并探索其在不同人群中的表现形式，以期为全球糖尿病患者的健康管理提供更为精准、有效的策略。