研究背景

KRAS突变常与STK11/LKB1和/或KEAP1基因改变共存，这类肺癌具有侵袭性强、对免疫疗法及化疗耐受的特点。虽然LKB1缺失会增加基于DNA损伤应答疗法的敏感性，但KEAP1改变的影响尚不明确。

研究要点

本文配图来自2025年7月10日发表在Cancer Cell 上的文章《KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer》

1、本研究证实KEAP1-NRF2通路驱动ATR-CHK1信号的代偿性调节，从而增强对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性，尤其在LKB1缺失导致复制应激加剧的背景下。

2、ATRi在LKB1和/或KEAP1缺陷的非小细胞肺癌（NSCLC）模型中显示出增强的抗肿瘤活性，并与吉西他滨产生协同效应。

3、ATRi还能增强抗肿瘤免疫，改善LKB1/KEAP1缺陷肿瘤的免疫抑制表型。

4、在HUDSON临床试验中，携带LKB1/KEAP1缺陷的NSCLC患者从ATRi药物ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗中获益显著。

研究结论

这些发现表明，KEAP1-NRF2通路和/或LKB1的改变与ATRi敏感性增强相关，可作为预测ATRi联合方案疗效的生物标志物。

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