CAC-MM-001: Anti-BCMA CAR-T Therapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation and Second CAR-T (CART-ASCT-CART2) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients with P53 Gene Abnormalities

研究设计：纳入经荧光原位杂交（FISH）检测到del(17p)，或经测序确认存在P53突变，且适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者。诱导治疗完成后，患者首先接受伊基奥仑赛等BCMA CAR-T细胞输注，后行3周期巩固治疗，再接受大剂量美法仑预处理，而后第1天行ASCT，第3天行第二次CAR-T细胞输注。移植后3个月开始维持治疗。

研究结果：截至2025年4月，共有11例患者完成完整的CART-ASCT-CART2方案。11例患者存在del(17p)染色体缺失，其中3例同时存在P53突变。患者中位年龄55岁（范围为40-60岁），男性6例，5例伴有t (4;14)，3例存在1q扩增；4例处于ISS Ⅲ期，3例伴有髓外骨旁浸润（EMB）；从确诊到首次输注的中位时间为164天（范围为111-280天）。

安全性方面，首次CAR-T输注后，54.5%（6/11）的患者出现细胞因子释放综合征（CRS）（2级9.1%，1级45.5%），所有患者均已完全康复。6名患者接受糖皮质激素治疗，2名患者接受托珠单抗治疗。CRS发作中位时间为3天（范围为1-6天），中位持续时间为6天（范围为2-7天）。血液学毒性包括中性粒细胞减少症（100%，3/4级发生率为81.8%）、贫血（90.9%，3级发生率为9.1%）、血小板减少症（45.5%，4级发生率为9.1%），所有患者的血液学指标恢复正常。中性粒细胞绝对计数（ANC）恢复（≥1.5×10⁹/L）的中位时间为18天（范围4-57天），血小板（PLT）恢复（≥100×10⁹/L）的中位时间为4天（范围2-44天）。ASCT和第二次CAR-T输注后，无患者出现≥3级CRS，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ASCT后，ANC再次恢复（≥0.5×10⁹/L）的中位时间为17天（范围为13-28天），PLT再次恢复（≥20×10⁹/L）为12天（范围为8-50天）。上述数据显示，CART-ASCT-CART2方案安全性可控，未发生治疗相关死亡病例。

疗效方面，首次CAR-T治疗后中位随访279天（范围为168-602天），63.6%（7/11）的患者达到完全缓解（CR）合并微小残留病（MRD）阴性。接受第二次CAR-T输注的11例患者中，CR合并MRD阴性率提升至90.1%（10/11）。MRD阴性的中位持续时间为255天（范围为140-523天）。一例患者出现疾病进展，该患者存在P53基因双等位基因缺失。

研究结论：CART-ASCT-CART2治疗伴有P53基因异常的NDMM展现出较高的CR率和MRD阴性率，且整体安全性良好。预计随着随访时间的延长，将观察到进一步加深的缓解程度和更持久的MRD阴性状态。

BCMA CAR T-Cell Therapy in Newly Diagnosed Transplant-ineligible Multiple Myeloma: An Open Label, Single-arm, Phase 2 Study (CAREMM-001)

研究设计：本研究纳入不适合接受ASCT的NDMM患者，完成3-4周期基于硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）的诱导治疗后，患者接受淋巴细胞清除术，并输注BCMA CAR-T细胞（3×10⁶细胞/kg），随后行巩固治疗和来那度胺维持治疗。主要终点为输注后的安全性和MRD阴性率。次要终点包括CR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。

研究结果：2023年4月至2024年12月，共纳入40例患者，中位年龄68岁（范围为46-75岁），高危特征较为普遍：45%为ISS Ⅲ期，38.5%符合超高危标准（即存在髓外疾病、循环浆细胞≥2%或2个细胞遗传学异常）。最终有36例患者接受了清淋和CAR-T输注，中位随访12.8个月时，所有接受输注的患者在治疗后第28天均达到MRD阴性，且在最后一次随访时仍维持MRD阴性。总缓解率（ORR）达到100%，其中88.9%达到严格意义的完全缓解（sCR）。在完成长期随访的23例患者中，所有患者均维持≥12个月的MRD阴性。在数据截止时，无患者出现复发，中位PFS、OS和DOR均未达到。

最常见的不良事件（AEs）是与清淋方案相关的血液学AE，即≥3级中性粒细胞减少症（88.9%）和淋巴细胞减少症（100%）。早期和晚期免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）发生率分别为52.8%和37.5%，多为1~2级。低丙种球蛋白血症发生率为44.4%，大多数患者通过降低静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的频率得以恢复。感染发生率为31.2%（≥3级为18.8%），最常见的是呼吸道感染。CRS发生率为52.8%，均为1-2级，发作中位时间为2天，中位持续时间为3天。2例患者出现1级ICANS。

研究结论：BCMA CAR-T一线治疗不适合移植MM可诱导持久的深度缓解，即使伴有超高危特征的MM患者也可获益，治疗期间安全性可控，有望成为患者的新治疗选择。

BCMA CAR T-Cell Therapy in Newly Diagnosed Primary Plasma Cell Leukemia Ineligible for Transplantation: An Open Label, Single-arm, Phase 2 Study (CAREMM-002)

研究设计：本研究纳入不适合ASCT的pPCL患者，在3-4周期基于VRd的诱导治疗后，患者接受淋巴细胞清除术，并输注BCMA CAR-T细胞（3×10⁶细胞/kg），随后行巩固治疗和来那度胺维持治疗。主要终点为输注后的安全性和MRD阴性率。次要终点包括CR率、PFS、OS和DOR。

研究结果：截至2025年5月10日，共纳入9例患者，中位年龄68岁（范围为54-72岁），女性占66.7%。在8例完成BCMA CAR-T输注的患者中，ORR高达100%，其中87.5%达到sCR。所有患者均达到MRD阴性且持续至末次随访。中位随访15.4个月，未观察到复发或死亡病例，中位PFS、OS和DOR均未达到，最长缓解持续时间为26.7个月。总体耐受性良好，最常见≥3级AE是清淋方案相关的血液学AE，包括白细胞减少症（87.5%）、中性粒细胞减少症（62.5%）、贫血（37.5%）、血小板减少症（25.0%）和淋巴细胞减少症（100%）。CRS发生率为62.5%，均为1-2级，发作中位时间为1天，持续中位时间为4天。未观察到ICANS。

研究结论：BCMA CAR-T用于不适合移植的pPCL一线治疗，显示出高质量的持久深度缓解，且安全性可控。

邱录贵教授

目前MM复发仍难避免，只有在前线治疗中尽可能地获得深度缓解，才能延长PFS⁴。然而，传统治疗手段在部分患者中难以实现持久的深度缓解，尤其是对于伴有高危因素的群体，疾病进展风险仍较高，临床亟需更优的前线治疗方案以突破瓶颈。作为首款在我国获批用于复发难治性MM治疗的BCMA CAR-T，伊基奥仑赛开启了我国MM细胞免疫治疗新时代。今年IMS年会发布的2项BCMA CAR-T关键研究结果显示^1-2，无论NDMM患者是否适合移植，BCMA CAR-T均能诱导持久的深度缓解：适合移植患者完成CART-ASCT-CART²治疗后，CR合并MRD阴性率高达90.1%；不适合移植患者诱导治疗后行BCMA CAR-T治疗，均能实现MRD阴性，并维持超1年。安全性方面，BCMA CAR-T治疗期间AE总体可控，绝大多数CRS和ICANS为1-2级。BCMA CAR-T在前线治疗策略中的创新引入，有望突破传统方案难以实现持久深度缓解的局限。

pPCL是一种侵袭性强、进展快、预后差的罕见恶性浆细胞肿瘤，起病类似于急性白血病，以贫血、乏力、发热、骨痛和出血等非特异性症状为主，易出现髓外浸润，亦可伴有胸腔积液、中枢神经系统受累所致的神经功能障碍以及髓外浆细胞瘤等⁵。为克服患者的不良预后，亟需应用更高效的创新药物。既往研究数据显示，BCMA CAR-T可有效治疗复发难治性PCL患者，第90天的ORR为86%，但患者的深度缓解率较低，仅76%患者达到≥非常好的部分缓解⁶。为进一步提高患者的缓解程度，延长患者生存时间，考虑在一线治疗予CAR-T治疗。基于此，我们开展了CAREMM-002研究。研究结果显示，BCMA CAR-T治疗后MRD阴性率为100%，在中位随访¹5.4个月时，未观察到复发或死亡病例。患者耐受性良好，CRS均为1-2级，未出现ICANS³。依托全人源结构与靶点机制优势，伊基奥仑赛等BCMA CAR-T在pPCL一线应用中实现了更深、更持久的缓解并保持良好安全性。相较既往复发难治人群深度缓解受限的现状，伊基奥仑赛有望打破pPCL治疗瓶颈，成为改变疾病预后的关键创新疗法与临床重要选择之一。