《国际妇产科联盟(FIGO)2025癌症报告:子宫内膜癌诊治指南》更新解读
2025-09-26 来源:中国实用妇科与产科杂志
关键词: 子宫内膜癌

作者:谢玲玲,林仲秋,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科


在世界范围内,子宫内膜癌的发病率居女性常见癌症的第7位。2022年,记录在案的病例数为420 368例,死亡人数为97 723例。目前,北美地区的疾病负担最重,其次是东欧和中欧。这可能和高收入国家的高肥胖率和缺乏运动这两个主要发病危险因素及人口老龄化相关。全球发病率正在迅速上升,预计到2050年,全球每年新发病例将增加60%。超过半数的病例确诊发生在50~69岁年龄段。

子宫内膜癌的危险因素包括生活方式、代谢、生殖和遗传等。肥胖是最强的危险因素,体重指数每增加5,子宫内膜癌的患病风险将增加60%。未生育、晚绝经、无排卵等因素导致高雌激素暴露显著增加了女性患子宫内膜癌的风险,选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的使用使子宫内膜癌患病风险增加4倍,相反,高孕激素暴露则有保护作用,降低患癌风险。遗传方向,林奇综合征的错配修复(MMR)基因、遗传性的BRCA1及BRCA2基因和Cowden综合征的PTEN基因致病性变异可导致女性终身患子宫内膜癌风险增加。


1  组织病理学


1.1 组织病理分型  现行的2020世界卫生组织(WHO)子宫内膜癌分类原则是基于肿瘤的形态学,同时采用多种免疫组化标志物鉴别疑难的肿瘤类型,尤其是“高级别”子宫内膜癌。子宫内膜癌大致分为低级别和高级别两种,前者为G1级和G2级子宫内膜样癌,后者包括G3级子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、中肾样癌、胃/胃肠道型黏液癌、神经内分泌癌、未分化癌、去分化癌以及癌肉瘤。在国际妇产科联盟(FIGO)2023分期系统中,分别称为非侵袭性和侵袭性组织学类型。


1.2  分子分型  2013年TCGA发表的子宫内膜癌分子分型研究将患者分为4种亚型,包括POLE突变(POLEmut型)、微卫星不稳定错配修复缺陷(MMRd型)、高拷贝(TP53突变,也称为p53abn型)和低拷贝(NSMP型)。各亚型具有不同的预后特征,构成了子宫内膜癌实施个性化治疗的分子依据,其中POLEmut型预后最好,可适当降低治疗强度,p53abn型预后最差,需联合化疗,MMRd型和NSMP型预后介于POLEmut型和p53abn型之间,在MMRd型肿瘤中推荐使用免疫检查点抑制剂。研究表明,这一分类对于子宫内膜癌的其他组织类型,如癌肉瘤、透明细胞癌、未分化/去分化癌和神经内分泌癌,也具有预后和预测意义。


2  病理生理学


肥胖通过升高雌激素水平、诱发胰岛素抵抗和慢性炎症,促进子宫内膜癌的发生。长期刺激可导致子宫内膜腺体异常增生和间质损伤,即子宫内膜增生。若无异型性,其癌变风险极低(1%~3%);而不典型增生因腺体密集和细胞学异型性,癌变风险约为45%。PAX2、PTEN、PIK3CA和β-连环蛋白的分子异常为不典型增生作为子宫内膜样腺癌前驱病变的理论提供了有力的分子证据支持。非子宫内膜样肿瘤,如浆液性腺癌,多发生于萎缩性子宫内膜,伴有显著细胞异型性和p53异常表达,其发生机制尚不清楚。


3  FIGO分期


2023年,FIGO更新子宫内膜癌分期系统。新分期在原有解剖学参数的基础上,纳入了肿瘤类型、肿瘤分级、淋巴脉管间隙浸润(LVSI)和分子分型等非解剖学信息,与欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)、欧洲放射治疗与肿瘤学会(ESTRO)和欧洲病理学会(ESP)风险分层保持一致,提供更为个体化的治疗方向。妇科肿瘤学界对新分期褒贬不一,存在较大争议。


3.1  新分期系统的优点  (1)纳入所有用于患者管理和预后评估的关键数据,相比旧分期,提高了各期的预后精确度。(2)拓展了Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期疾病的分类,有助于积累预后及治疗相关数据。(3)根据转移肿瘤大小对受累淋巴结进行分类。(4)区分同时累及子宫体和卵巢但预后良好的肿瘤,避免过度治疗。(5)根据预后差异,将腹膜受累分为ⅢB2期(盆腔腹膜受累)和ⅣB期(腹腔腹膜受累),10年总生存率分别为49.4%和18.7%。


3.2  新分期系统的缺点  (1)相比旧分期,亚分期明显增多(9个vs. 12个),更为复杂,影响临床应用普及。(2)纳入了定义尚未统一或未定论的指标,如LVSI,不同指南对广泛性LVSI的定义不同,也存在较大主观性,进一步影响评估的一致性。(3)部分地区资源有限无法开展分子分型,难以实施新分期。(4)分期结果可能在不同评估阶段发生变化,影响最终治疗决策及引发医患的困惑。见表1。


4  诊断


在无症状人群中筛查隐匿性子宫内膜癌,无论是普通风险或高风险人群,均未显示出明确的临床有效性或成本效益。对于林奇综合征携带者,建议在完成生育后于35~40岁接受预防性子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术。尚未接受预防性手术的林奇综合征患者,可考虑每年进行一次筛查,筛查方式包括经阴道超声(TVS)、宫腔镜检查和(或)子宫内膜取样。


子宫内膜癌的典型症状是异常子宫出血,绝经后出血最为常见,而绝经前子宫内膜癌患者会出现月经稀发、闭经、经间期出血和(或)月经过多。在有症状女性中,子宫内膜癌的发病率从40岁以下女性的0.33%上升至80岁以上女性的24%。一旦出现绝经后出血,需立即启动子宫内膜癌的筛查,包括经阴道超声、宫腔镜检查和(或)子宫内膜活检。当子宫内膜厚度≥5 mm时,阴道超声诊断子宫内膜癌的灵敏度为96.2%,阴性预测值为99.3%,不足之处在于特异度较低,仅为51.5%。门诊子宫内膜取样(如Pipelle取样器)诊断子宫内膜癌具有高灵敏度(90%~100%)和特异度(98%~100%),但由于取材样本量少、宫颈狭窄或疼痛难忍等原因,取样不充分或失败率高达42%。子宫腔镜检查可实现对子宫内膜局部病变的可视化观察,并进行定向活检,从而提高诊断准确性,尤其适用于盲取可能遗漏的病变。日间手术完成的宫腔镜检查有助于缩短诊断周期,但全身麻醉可提供舒适的无痛检查。


在组织病理学确诊子宫内膜癌后,需进行体格检查和麻醉评估以判断手术的可行性。常规检查肝肾功能、血常规、血型和抗体筛查,MRI检查用于评估肌层浸润深度以明确能否保留生育功能及手术范围和方式。胸部、腹部及盆腔CT检查用于评估高危患者的肿瘤扩散范围和转移部位。


5  高危预后指标


及时识别高危患者并制定最佳治疗方案是改善预后的关键措施。组织病理学结果仍然是FIGO 2023分期的核心指标,"侵袭性组织类型"这一术语的引入突显了将组织学类型和肿瘤分级相结合作为子宫内膜癌预后指标的重要性。肌层浸润是分期的关键因素,有研究表明肌层浸润深度与淋巴结转移风险间存在相关性。


尽管LVSI常与其他不良因素(如深肌层浸润和高级别病变)有关,但其仍是预后不良的独立预测因素。PORTEC研究分层分析表明,广泛LVSI与盆腔淋巴结复发强相关。FIGO 2023分期采用半定量分类法将LVSI的范围作为肌层浸润的低级别子宫内膜癌患者分期的决定性因素。无或仅有局灶性LVSI的子宫内膜癌被认为预后相似,广泛LVSI则升分期。但近期也有其他研究显示,这两组在预后上似乎并无明显差异。 这一学术观点仍存在争议。


高危病变的侵袭性生物学行为也与分子亚型相关。对PORTEC队列的联合分析显示,在早期疾病中,p53abn组预后不良,MMRd和NSMP组预后中等,POLEmut组预后最好。分子亚型也可预测对化疗的反应,其中p53abn亚型的应答率最佳。

FIGO 2023分期未纳入几种与子宫内膜癌较差临床结局相关的分子变异,如CTNNB1基因的3号外显子突变、L1CAM过表达、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达缺失、1号染色体长臂扩增及其他拷贝数变异。这些分子变异与预后关联尚不明确,但在NSMP亚型中,可能对于识别预后更差的患者至关重要。


6  手术分期程序


传统的手术程序是开腹正中切口,打开腹腔后,立即取腹腔冲洗液,然后仔细探查盆腹腔。腹腔镜手术已逐步成为子宫内膜癌的标准手术方式,尤其适用于早期病变。机器人辅助手术的安全性已得到多项研究的充分验证,但长期生存优势仍需进一步证实。标准手术方案是筋膜外全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术和淋巴结评估(见下文9和10部分)。绝经前、低级别的早期子宫内膜癌患者可考虑保留卵巢。已有研究证实,在Ⅰ期G3级子宫内膜样腺癌患者中保留卵巢是安全可行的。不建议切除更多的阴道。通常情况下切除宫旁组织并无益处。对于术前已明确有子宫颈间质浸润的患者,以前推荐行改良根治性子宫切除术,现在已有共识:只要切缘阴性,筋膜外子宫切除术加盆腔和腹主动脉旁淋巴结取样已足够。


7  应当由谁来做手术?


最适合为子宫内膜癌患者实施手术的医生,是具备肿瘤生物学知识并熟悉其对疾病扩散潜在影响的资深外科医生。在术式选择方面,外科医生应优先采用其最为熟练且经验丰富的技术。随着前哨淋巴结活检技术的广泛应用,系统性淋巴结切除术已显著减少。因此,参与子宫内膜癌治疗的外科团队应已完成前哨淋巴结活检技术的系统化培训,并积累足够的临床操作经验。对于影像学检查未提示淋巴结转移的患者,采用前哨淋巴结活检术是一种合理且可接受的术式选择。  


若因技术或设备条件限制而无法实施前哨淋巴结活检,则仍可依据传统临床指征进行系统性淋巴结切除术,此类手术应首选由妇科肿瘤专科医生完成。研究表明,晚期子宫内膜癌患者在大型医疗中心接受治疗时,不仅总体生存率更高,而且手术相关并发症的发生风险也相对更低。


8  手术时机


绝大多数子宫内膜癌患者的初始治疗为全面分期手术,在术前评估及患者状态许可的前提下,手术应尽快进行。从诊断到手术的等待时间对患者预后的影响尚存争议。有研究表明,较长的等待时间与较差的生存结果相关,建议从确诊到手术的时间间隔不应超过6周。这种情况似乎更适用于晚期和高级别病变患者。对于低级别子宫内膜癌而言,等待手术时间与生存率无关,可能与其生长缓慢且预后良好有关。


9  淋巴结切除术是否具有治疗作用?


1987年发表的GOG 33作为一项具有里程碑意义的研究,旨在评估手术分期在子宫内膜癌中的临床价值。研究结果显示,子宫肌层浸润深度、肿瘤分级以及淋巴结状态均为重要的预后因素。研究中发现,87%的患者在手术分期后发生了分期改变,且大多数患者被证实无需接受辅助治疗。随着GOG 33结果的公布,FIGO于1988年将子宫内膜癌的分期系统由临床分期转变为手术分期。自此,系统性淋巴结切除术成为手术分期中的重要组成部分。


目前,系统性淋巴结切除术或任何形式的淋巴结评估均被视为准确分期不可或缺的环节,并被纳入标准分期手术流程中。其潜在作用主要体现在为辅助治疗提供精准的适应证依据。是否有治疗获益,研究结论不一致。此外,一项回顾性分析指出,对于G3级肿瘤患者,实施彻底的淋巴结切除术有助于提高生存率。两项大型随机对照试验的结果显示,单纯盆腔淋巴结切除术并未改善治疗结局。另一项回顾性研究显示与单纯盆腔淋巴结切除术相比,联合腹主动脉旁淋巴结切除术在中高危患者中显示出更优的治疗效果。基于上述研究结果,若决定实施淋巴结切除术,建议同时进行盆腔及左肾静脉水平的腹主动脉旁淋巴结切除术。综合当前多数研究证据,对于具有高危因素的患者,推荐进行系统性淋巴结切除术;对于早期子宫内膜癌患者,前哨淋巴结活检术已成为合理的替代方案。


10  前哨淋巴结


前哨淋巴结示踪技术已被应用于子宫内膜癌的手术分期中,旨在降低术后并发症的发生率,并通过淋巴结状态评估判断预后。最新荟萃分析结果显示,前哨淋巴结的总体检出率为81%,对转移性病变的检测灵敏度达到96%。研究表明,使用吲哚菁绿作为示踪剂相较于蓝色染料能够显著提高双侧前哨淋巴结的识别率,因此在临床实践中更受推荐。子宫颈注射虽有助于提高双侧前哨淋巴结的检出率,但可能降低腹主动脉旁区域淋巴结的识别效率。

 一项纳入约6000例患者的荟萃分析证实,前哨淋巴结示踪具有更高的靶向性,不仅能够缩小淋巴结切除范围,而且还能更有效地识别出阳性淋巴结,即使在高危患者中也显示出良好的诊断效能。前哨淋巴结示踪正逐步成为子宫内膜癌淋巴结评估的首选方法。


在实际操作中,若一侧盆腔未检测到前哨淋巴结,建议对中高危或高危患者实施该侧系统性淋巴结切除术。尽管病理超分期技术被推荐用于提高微转移的检出率,但目前尚缺乏统一的、被广泛接受的标准化病理超分期评估方案。


前哨淋巴结活检要点:(1)手术医生应具备丰富的临床经验,并高度重视操作过程中的技术细节。(2)在子宫颈浅表层及深部组织均注射染料,以确保示踪效果的全面性。(3)术中应对整个腹腔进行系统性评估,排除潜在转移病灶。(4)前哨淋巴结切除操作应从腹膜后间隙的评估开始,识别源自宫旁组织的前哨引流路径,随后切除该路径中最近端的淋巴结。(5)无论前哨淋巴结示踪结果如何,都应切除任何可疑淋巴结,淋巴结冰冻切片结果可能会影响是否进行腹主动脉旁淋巴结切除术的决定。(6)如一侧前哨淋巴结不显影,进行该侧淋巴结切除术已被证明可减少分期错误。(7)通过连续切片和免疫组化染色评估前哨淋巴结,可以提高微小转移灶的检出率。


11  中晚期患者的手术注意事项


11.1  FIGO 2009Ⅱ期子宫内膜癌  临床隐匿性Ⅱ期子宫内膜癌患者的治疗管理与Ⅰ期患者相似。

对肉眼可见、体积较大的Ⅱ期患者,既往采用根治性子宫切除术加双侧输卵管卵巢切除术、双侧盆腔淋巴结切除术和选择性主动脉淋巴结切除术。然而,这种策略缺乏文献支持。一项回顾性研究的结果显示,针对明显子宫颈受累患者,与单纯子宫切除术或改良子宫根治术相比,根治子宫切除术没有任何生存获益。有明显子宫颈受累的患者,手术范围可以更广,但主要的目的是手术切缘阴性。此外,子宫切除术应与全面分期手术相结合。术前MRI检查可排除膀胱受累并确保能完整切除转移病灶,若无淋巴结转移,不加放疗也能获得很好的效果。辅助放化疗通常取决于危险因素(见下文12部分辅助治疗)。


对于病灶较大的患者,也可选择新辅助治疗,然后进行范围较小的单纯子宫切除术。因肿瘤扩展和(或)在其他条件限制无法手术时,术前或术后EBRT和阴道近距离放疗,也具有较高的疾病控制率和生存率。


11.2  FIGO 2009  Ⅲ期子宫内膜癌  大多数Ⅲ期患者能够完整切除盆腔和主动脉旁淋巴结,术后补充EBRT和(或)化疗。

Ⅲ期患者中可能也同时存在卵巢原发肿瘤,建议进行完整的手术分期和标本病理学会诊。子宫内膜和卵巢同时发生低级别子宫内膜样癌的患者大多数为克隆相关疾病。需符合以下条件:(1)两个肿瘤均为低级别。(2)肌层侵犯小于50%。(3)无转移。(4)均无广泛性LVSI。该病预后较好,术后可以随访。


不能手术的晚期子宫内膜癌患者,可采用盆腔照射治疗,伴或不伴化疗,或采用新辅助化疗。对于系统治疗完成后肿瘤可以切除的患者,应进行剖腹探查术。


11.3  FIGO 2009 Ⅳ期子宫内膜癌  腹腔内扩散尤其仅腹膜、大网膜转移的Ⅳ期患者,最佳治疗方式为减瘤术,尽量做到无肉眼残留。对于晚期患者,可考虑新辅助化疗,尤其是术后并发症发生风险高和(或)伴有腹水的患者。近期研究显示,新辅助化疗后行间歇性减瘤术总体生存率与初次减瘤术无显著差异,但手术相关并发症发生率更低。间歇性减瘤术患者的无进展生存期及总生存期主要取决于术后残留病灶的大小,理想的手术目标仍为无肉眼可见残留。新辅助化疗方案一般选择卡铂联合紫杉醇3个疗程,术后继续给予3个疗程的化疗。


12  辅助治疗


是否需要补充辅助治疗取决于手术分期、肿瘤类型和是否存在包括分子分型等因素在内的危险因素。低危患者(Ⅰ期,低级别且无或浅肌层侵犯,或Ⅰ~Ⅱ期合并POLEmut)不需要辅助治疗。丹麦一项关于低风险患者的研究表明单纯手术治疗5年生存率达96%。近期多项关于POLEmut的队列研究结果表明,无论是否接受辅助治疗,该亚型患者的生存率都非常高。


在随机临床研究PORTEC-1、GOG 99及MRC ASTEC中,辅助盆腔外照射放疗显著降低了阴道和盆腔复发率,但总体生存没有明显获益,但是放疗增加了放疗并发症长期发生的风险。在PORTEC和ASTEC试验中,未行淋巴结切除术患者的复发率和生存率与GOG 99试验中淋巴结切除术后病理阴性的患者相似。另外,PORTEC-1显示75%的盆腔复发位于阴道穹隆,复发前未接受放疗的患者复发后补救治疗成功率较高。


PORTEC-2试验比较了术后外照射和阴道近距离放疗在高/中危险因素患者中的疗效,研究表明阴道近距离放疗对于阴道病灶有极好的控制率(外照射组和阴道近距离放疗组的5年阴道复发率<2%),不良反应小,生活质量与正常人无差异。正因为如此,阴道近距离放疗已经取代EBRT成为中危或高中危患者的标准辅助放疗。


3项大型随机对照试验(GOG-249、GOG-258和PORTEC-3)评估了辅助化疗的疗效,这些研究是基于FIGO 2009分期标准,套用FIGO 2023分期应谨慎。


GOG-249随机对照试验共纳入601例术后FIGO 2009分期为Ⅰ~Ⅱ期且伴有高/中危或高危因素的子宫内膜癌患者,比较了阴道近距离放疗联合3个疗程的卡铂与紫杉醇化疗与单纯盆腔外照射放疗的疗效。研究结果显示,两组在无复发生存率方面无显著差异,但盆腔外照射放疗组在控制盆腔及腹主动脉旁淋巴结复发方面更具优势,阴道近距离放疗联合化疗组则急性毒性发生率更高。因此,对于具有高危或中高危因素的Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌患者,盆腔外照射放疗仍被视为标准治疗方案。


在PORTEC-3临床试验中,具有高危因素的FIGO 2009Ⅰ~Ⅱ期或Ⅲ期子宫内膜癌患者(其中32%为G3,29%为浆液性或透明细胞癌,45%为Ⅲ期疾病)术后被随机分配接受单纯盆腔外照射放疗(EBRT)或同步放化疗(放疗第1周和第4周分别给予顺铂同步化疗),随后再行4个疗程的卡铂与紫杉醇化疗。经过中位随访时间为72个月的更新生存分析发现,两组在总生存率方面存在显著差异(放化疗组为81%,单纯放疗组为76%,P=0.03);无病生存率亦显示出差异有统计学意义(76% vs. 69%,P=0.02)。对于Ⅲ期患者,放化疗带来的生存获益最为明显,其5年总生存率为78%,而单纯放疗组为68%(P= 0.04)。复发主要发生在远处转移部位(21% vs. 29%),盆腔复发较为罕见。然而,鉴于放化疗方案在治疗期间及治疗后显著增加了3~4级不良事件的发生风险,并且在长期随访中表现出较高的2级感觉神经病变发生率,因此建议,该联合治疗方案应主要适用于浆液性癌及Ⅲ期患者。


需要注意的是,在PORTEC研究中,没有强制要求手术分期必须包括腹膜活检和(或)腹膜后淋巴结切除术。常规进行全面手术分期的中心需要意识到其患者群体与实际临床诊疗存在差异,并在制定辅助治疗方案时予以考虑。

GOG-258随机对照试验纳入736例可评估的Ⅲ期或Ⅳ期子宫内膜癌患者(允许残留病灶小于2 cm),患者被随机分配接受同步放化疗[采用与PORTEC-3相同的治疗方案:在外放射治疗(EBRT)期间给予两个周期的顺铂,随后进行四个周期的卡铂与紫杉醇治疗]或单纯接受6个周期的卡铂与紫杉醇化疗。研究结果显示,联合放化疗并未改善总体生存率或无进展生存率(59% vs. 58%),但放化疗组的盆腔及腹主动脉旁淋巴结复发率显著降低(11% vs. 20%,HR 0.43),但毒性增加。基于该研究结果,部分治疗中心已选择不对这类患者添加放疗。


PORTEC-3试验中,66%患者进行了分子分型,发现p53abn型患者接受序贯放化疗明显获益。POLEmut型在两组中都几乎没有复发。对于MMRd型,额外接受化疗的临床获益有限,两组间的总生存率与无复发生存率曲线基本重叠;而NSMP型,尤其是Ⅲ期患者,放化疗则显示出一定的治疗优势。针对临床试验中不同分子亚型的特性及其应用的前瞻性评估正在进行中。


MMRd型肿瘤对免疫治疗表现出较高的应答率。若干针对晚期及复发性疾病的里程碑式临床试验已证实在化疗基础上联合免疫治疗可带来临床获益,这些研究亦纳入了部分Ⅲ期患者。然而,Ⅲ期患者的样本量相对较小,因此尚难以得出明确结论。近期发表的ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21研究结果显示,在新诊断的高危子宫内膜癌整体人群中,将帕博利珠单抗联合标准辅助化疗(联合或不联合放疗)并未显著改善无病生存期。然而,在MMRd亚组人群中观察到免疫治疗的潜在获益。


综上所述,辅助放疗不适用于低危患者而适用于高危患者。对于存在高或中危因素(至少有两个:年龄>60岁、深肌层浸润、G3、浆液或透明细胞癌、LVSI)的患者,单独阴道近距离放疗优于EBRT,能较好地控制阴道复发而不影响生活质量。对于存在更高危因素的Ⅰ-Ⅱ期[G3和深肌层侵犯和(或)LVSI、侵袭性病理类型、不良分子分型]患者,盆腔EBRT仍是标准辅助治疗。在PORTEC-3试验中的各期p53abn型和(或)浆液性癌,辅助化疗已被证明能提供生存获益。但这种获益是否适用于接受全面分期手术(包括腹膜活检和腹膜后淋巴结切除术)的患者尚未可知。手术分期证实淋巴结阴性时,可以减少EBRT的使用。手术分期确认淋巴结阳性患者,可从辅助治疗中获益。对于Ⅲ期患者,目前并无随机临床研究证实在辅助化疗基础上增加EBRT有生存获益。制定任何辅助治疗计划均需通过多学科团队(MDT)讨论,患者共同参与决策,尤其要考虑到多数患者存在高龄和(或)体弱存在多种合并症状况。目前已有多个正在进行及新启动的研究,探讨分子特征在指导辅助治疗中的应用价值;同时,针对多个新兴分子靶点的相关研究也正在进行中。


13  随访


随访的主要目的在于为患者及其家属提供心理支持,引导其加入相关支持团体并利用社会资源,识别并管理治疗相关的不良反应,同时监测疾病是否复发。患者的个体情况、肿瘤特征及治疗史共同决定了随访的频率与形式。对于低危患者,传统的医院随访模式可能被护士主导的电话随访或患者主动发起的随访方式所替代。研究表明,高强度随访并未显著改善高危患者的生存结局。治疗相关不良反应,如淋巴水肿、周围神经病变及心理性性功能障碍,需要由专业团队进行干预和管理。存在围绝经期症状或因治疗导致医源性绝经的低或中危患者,可考虑使用激素替代治疗(HRT),目前尚无证据表明其会增加疾病复发风险。对于高危或晚期患者,通常不推荐使用HRT。出现严重泌尿生殖系统症状的低/中危患者,联合使用全身及阴道雌激素可能带来临床获益。阴道局部应用雌激素在多数患者中具有良好的安全性,包括那些对全身性HRT存在禁忌的患者。


高危及晚期患者复发大多数发生在治疗后3年内。若患者无症状,常规影像学检查在复发监测中并无显著临床价值。症状询问与体格检查是有效的初步筛查手段,有助于判断是否需要进一步的影像学检查及类型。阴道窥器检查可识别约30%的无症状阴道复发病例,此类患者可通过放疗或手术补救治疗。现有文献未显示阴道细胞学检查可使此类人群临床获益,因此不推荐常规应用。


子宫内膜癌患者总体预后良好,全人群中约75%可在确诊后生存5年或更长时间。尽管多数患者已实现癌症治愈,但其总体死亡风险仍高于同龄普通女性人群。心血管疾病是子宫内膜癌幸存者的主要死亡原因。研究显示,近90%的幸存者至少存在一种未被充分诊断或治疗的心血管疾病危险因素,如肥胖、高血压高胆固醇血症及2型糖尿病。因此,定期随访为识别和干预可调节的心血管风险因素提供了理想机会,旨在降低该人群的死亡率。有计划的减重和规律的体育锻炼有助于改善肥胖子宫内膜癌幸存者的整体健康状况和生活质量。部分患者可能需要转诊至肥胖专科管理以便长期行为干预。此外,子宫内膜癌幸存者罹患第二原发癌的风险是普通人群的3倍,以皮肤癌乳腺癌肺癌结直肠癌最为常见。对于有林奇综合征的患者,参与癌症监测项目(如定期结肠镜检查)并结合生活方式调整及其他降低风险措施,有助于降低第二原发癌的发生风险。


14  复发的治疗


局部复发的治疗方法包括手术、放疗或两者结合。治疗策略的选择取决于该患者的初始治疗。治疗前应了解有无远处转移。初始治疗只有手术治疗者,放疗是阴道或盆腔中央复发的有效挽救策略。通常需要影像学引导的EBRT联合阴道近距离放疗。大的复发灶应考虑切除,然后再进行放射治疗。也可以考虑化疗以减小复发病灶的体积,从而提高完全手术切除率。对于低级别和阴道复发的患者,通常单独采用放射治疗即可达到最佳疗效,联合同步化疗并未改善生存率,反而显著增加急性毒性反应。初始治疗接受过放疗的患者,廓清术可能是合理的选择。但是,在放射野内进行根治性手术(尤其是盆壁复发)经常会导致严重的并发症,如难以处理的疼痛和瘘管形成。在经精心选择的无远处转移的中央复发患者,盆腔廓清术的效果与子宫颈癌相似,患者总生存率约50%。另外,新型治疗策略及免疫治疗可能具有潜在的应用价值。


14.1  晚期及复发性疾病的系统性治疗  对于晚期或复发的患者,通常采用以铂类为基础的全身化疗,可联合或不联合免疫治疗;对于G1级且激素受体阳性的患者,可选择激素治疗。


低级别和(或)激素受体阳性的非局部复发通常采用孕酮治疗:醋酸甲羟孕酮200 mg/d或醋酸甲地孕酮80 mg,2~3次/d。由于激素受体状态可随时间改变,如条件允许,建议对复发病灶重新检测ER/PR。如患者耐受良好,且病变稳定或消退,则可继续维持治疗。最大临床疗效通常在治疗开始后至少3个月方可显现。芳香化酶抑制剂亦可用于治疗,但作为单药使用时,其临床活性普遍低于孕激素类药物。借鉴自乳腺癌领域的多种激素联合治疗方案目前仍在持续研究中,并显示出潜在的临床应用前景。


对于无法手术和(或)放疗的晚期或复发患者,推荐含铂方案化疗。多项研究探讨了Ⅳ期或复发子宫内膜癌患者的最佳化疗联合方案。多柔比星联合顺铂与紫杉醇(TAP方案)以及卡铂联合紫杉醇方案已被证实疗效最好。卡铂-紫杉醇双药联合方案的疗效已在多个2期临床研究中得到验证,其缓解率可达65%~75%,无进展生存期约为14个月。GOG-0209试验是一项纳入1381例患者的非劣效性研究,比较了TAP方案联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与卡铂-紫杉醇方案的疗效,结果显示卡铂-紫杉醇方案效果不劣于TAP方案。TAP毒性反应更重,可能导致治疗相关死亡。基于卡铂-紫杉醇方案的安全性及耐受性更佳,该方案已被推荐作为Ⅲ期和Ⅳ期患者的标准化疗方案。


在化疗基础上联合PD-1或PD-L1抑制剂的免疫治疗策略,在复发性或晚期疾病的治疗中亦显示出临床获益。晚期MMRd型子宫内膜癌患者免疫治疗获益最为显著。


近期公布的RUBY临床研究针对新发晚期或复发性子宫内膜癌患者,在标准化疗基础上联合多塔利‌单抗治疗,并随后进行长达3年的维持治疗,显示出明显生存获益。经过24个月随访,多塔利单抗组的临床结局显著优于对照组,其无进展生存率分别为36.1%与18.1%(P<0.001),总生存率分别为71.3%与56%(P=0.0021)。在MMRd型患者中,该联合方案的疗效尤为突出;在MMRp型患者中亦观察到一定程度的临床获益。在MMRd型患者中,多塔利单抗组24个月无进展生存率(Kaplan-Meier概率)为61.4%(95%置信区间,46.3%~73.4%),而安慰剂组为15.7%(95%置信区间,7.2%~27.0%)。


在既往接受过至少一线全身治疗的复发性MMRd型患者中,多塔利单抗单药治疗的临床疗效已获得验证。目前已有多个临床试验正在进行中,旨在比较单药免疫治疗与传统化疗在该疾病背景下的治疗效果。


在KEYNOTE-868研究中,帕博利珠单抗联合化疗,随后每6周进行维持治疗,最多持续14个周期,显著延长了有可测量病灶的Ⅲ~ⅣA期或ⅣB期以及复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期。免疫治疗在MMRd人群中显示出最大的临床获益。经过12个月随访,MMRd队列中帕博利珠单抗组的无进展生存率为74%,安慰剂组为38%(P<0.001)。在MMRp队列,帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为13.1个月,安慰剂组为8.7个月(风险比= 0.54, 95%置信区间,0.41%~0.71%;P<0.001)。


阿替利珠单抗度伐利尤单抗的临床研究也证实,在化疗基础上增加免疫治疗可为MMRd患者带来持续的临床获益。


对于既往未接受免疫治疗的患者,帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效显著优于由医生选择的二线化疗方案,化疗疗效有限。在KEYNOTE-775研究中,共纳入827例既往接受过化疗的晚期子宫内膜癌患者,其中包括697例MMRp和130例MMRd患者。这些患者被随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗(411例)或医生选择的二线化疗(416例)。在MMRp人群中,联合治疗组的中位无进展生存期显著延长(6.6个月 vs. 3.8个月,P<0.001),总生存期亦显著改善(17.4个月 vs. 12个月,P<0.001)。在总人群中,治疗效果趋势一致。在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者中,有88.9%出现了3级或以上的不良事件,因此在临床应用中需加强对患者的监测与管理。


部分子宫内膜癌患者经免疫组化或Fish检测发现HER2/NEU阳性。一项纳入61例患者的随机2期临床试验显示,与单纯化疗相比,曲妥珠单抗联合紫杉醇-卡铂治疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期,Ⅲ~Ⅳ期患者疗效最为显著。在接受一线治疗的41例Ⅲ~Ⅳ期患者中,联合治疗组的中位无进展生存期为17.7个月,对照组为9.3个月。最新研究发现,在非子宫内膜样腺癌或p53abn亚型患者中,高达50%存在同源重组修复缺陷,提示PARP抑制剂维持治疗可能具有潜在临床价值。此外,针对HER2及其他靶点的抗体药物偶联物(ADCs)研究也显示出令人鼓舞的结果,并已成为多项正在进行的临床试验的重点研究方向。


盆腔放疗有时用于Ⅳ期疾病的局部肿瘤控制。对于因局部肿瘤及骨转移引起阴道流血或疼痛,或淋巴结受累出现下肢水肿等症状的患者,盆腔放疗通常可实现姑息性缓解。针对脑转移或骨转移,短疗程(1~5次分割)的放疗方案通常足以实现良好的症状控制。此外,转诊至姑息治疗中心也很重要,以获得更全面的症状管理和支持性护理。


15  特例情况


15.1  子宫切除术后诊断(意外发现恶性肿瘤)  子宫切除术后确诊子宫内膜癌可能带来一系列治疗管理方面的挑战。术后进一步治疗方案的制定应基于影像学评估[包括MRI和(或)PET-CT]以及与组织学类型、肿瘤分级和肌层浸润深度相关的子宫外病变风险因素。对于存在高级别肿瘤、深肌层浸润或广泛LVSI的患者,可能需要追加手术切除附件(如尚未完成),和(或)辅助性EBRT,联合或不联合化疗。对于G1或G2级肿瘤、肌层浸润≤1/2且无广泛LVSI的患者,通常无需进一步治疗。


15.2  不能手术的患者  医学上无法手术的最常见原因包括严重心肺疾病或其他与肥胖相关的合并症。对于早期疾病,推荐采用子宫近距离放疗,已有研究证实其治愈率可超过70%。若存在淋巴结转移高风险预后因素,可联合外照射放疗。临床Ⅰ期和Ⅱ期无法手术的子宫内膜腺癌患者,放疗可很好控制病情,复发率低于16%。G1级或G2级子宫内膜样腺癌、存在全身麻醉禁忌且不适合放疗的患者,可考虑使用大剂量孕激素治疗。宫内激素缓释装置比口服孕激素发生全身不良反应的概率更低,长期治疗更易获得持续缓解。评估宫内激素释放装置替代口服孕激素疗效的相关临床试验正在进行中。


15.3  年轻女性的子宫内膜癌  子宫内膜癌在生育年龄女性中相对少见;然而,随着肥胖人群的增加,其发病率呈上升趋势。在生育年龄阶段诊断子宫内膜癌应谨慎,因病理医生在区分G1级子宫内膜样腺癌与不典型增生方面存在主观差异。经MRI确认无肌层浸润的G1级子宫内膜样腺癌,保留生育功能的安全性已有充分文献支持,可选择宫内激素缓释节育器和(或)全身孕激素(如醋酸甲地孕酮160~320 mg/d或醋酸甲羟孕酮200~600 mg/d)治疗。关于G2级子宫内膜癌患者保留生育能力的安全性,目前仅有少量研究报道。一项大型回顾性研究指出,对于G2级和G3级子宫内膜腺癌患者,保留子宫的风险较高,建议此类患者保留生育功能治疗需设置时间限制。子宫内膜活检标本应由妇科病理专科医生评估。对于肥胖患者,应鼓励积极减重,有助于提高治疗反应率、降低复发风险,并提高妊娠率。对于不典型增生患者,可考虑在孕激素治疗基础上联合使用二甲双胍,以延长缓解期。治疗后达到完全缓解的患者,建议尽早尝试妊娠,并转诊至生殖医学专科机构,特别是患病前有不孕病史的患者。尽管已有保守治疗成功案例的文献报道,但亦有保守治疗后发生子宫内膜癌致命性复发的个案报告,因此必须向患者充分说明所有非标准治疗方案的潜在风险。完成生育后,建议切除子宫。对于低级别早期子宫内膜腺癌患者,保留卵巢有助于避免医源性绝经。根据目前大样本的临床研究结果,低危患者保留卵巢与癌症相关死亡率升高间并无明显关联。患有林奇综合征的年轻女性,同时或先后发生卵巢癌的风险较高,应慎重决定卵巢切除术的时机。


16  临床实践建议


(1)子宫内膜癌患者术前必须得到明确的组织学诊断。有助于更好地选择手术方式、区分低或高淋巴结转移风险。影像学检查可用于确定肌层侵犯的深度、子宫颈受累和淋巴结肿大(证据级别C)。

(2)虽然临床Ⅰ期子宫内膜癌全面分期手术需要切除淋巴结,但对总生存率或无复发生存率没有影响(证据级别:A)。手术分期有助于筛选出淋巴结阳性患者,并指导后续辅助治疗,也可以减少淋巴结阴性患者接受不必要的EBRT。在早期子宫内膜癌中,前哨淋巴结活检是可接受的系统性淋巴结切除术替代方案(证据级别:C)。

(3)Ⅰ期中或高中危因素的子宫内膜癌患者,辅助放疗不提高生存率,但显著降低了盆腔和主动脉旁复发率(证据级别:A)。在高危患者中,阴道近距离放疗可有效降低阴道复发的风险(证据级别:A)。暂定Ⅰ~Ⅱ期有更高危因素、淋巴结阳性或晚期患者,应考虑EBRT以确保盆腔控制率(证据级别:A)。

(4)增加辅助化疗可改善淋巴结阳性患者的无进展生存率及总生存率(证据级别:A)。

(5)全面分期手术后的早期浆液性癌和(或)p53abn亚型患者,在与患者充分沟通后可考虑辅助化疗(证据级别:B)。

(6)单独放疗和3疗程化疗联合阴道近距离放疗相比无复发生存期相似,但盆腔和主动脉周围淋巴结复发风险更低,毒性反应更轻(证据级别:A)。

(7)Ⅲ~Ⅳ期患者可考虑辅助放化疗或单独化疗(证据级别:A)。

(8)PD-1或PD-L1免疫抑制剂的免疫治疗已证明在复发或晚期患者有效,MMRd亚型获益最大(证据级别:A)。

(9)高危和晚期子宫内膜癌患者应由妇科肿瘤专家带领的MDT团队诊治(证据级别:A)。

(10)多数子宫内膜癌患者年老体弱,在制定治疗方案时应充分考虑这一因素(专家共识)。


17  讨论


FIGO即国际妇产科联盟,是世界上惟一能代表各国妇产科医师协会的国际公益组织,面向全球妇产科医生、助产士和护士。FIGO下设多个委员会,妇科肿瘤委员会负责制定和不定期修订FIGO妇科恶性肿瘤分期,并撰写《FIGO妇科恶性肿瘤年度报告》,俗称“FIGO妇癌指南”,一般每3年公布1次,与FIGO大会同步。上一次年度报告公布于2021年。为配合今年10月份在南非召开的第25届FIGO大会,妇科肿瘤委员会从今年6月份开始陆续公布2025年度报告。目前已公布子宫内膜癌、外阴癌阴道癌妊娠滋养细胞肿瘤指南更新。

从FIGO的使命可知,FIGO面向全球和所有妇产科医生,编写的指南需兼顾经济发达和贫穷地区,可见本指南内容“全而浅”,只是简要介绍子宫内膜癌流行病学、生理病理、分期、诊断和一般处理原则,更适合普通妇科医生阅读,对于妇科肿瘤医生而言,其实用性和先进性,远不及NCCN指南。

在本指南中,仍有下列几方面重点值得关注。

(1)未推荐普通人群和高危人群筛查,仅建议对未行预防性子宫双附件切除手术的林奇综合征患者进行每年1次的筛查。

(2)未强推2023新分期,推荐在有条件的医院实施。新分期在原有的基础上,纳入了病理组织类型、肿瘤分级、淋巴脉管间隙浸润和分子分型等非解剖学信息,更精准预测预后,也为个体化治疗提供了方向。但新分期更复杂,需要高水平的病理科支撑,基层地区难以常规开展分子分型,临床应用普及较难,在全球范围内推广新分期尚有难度。

(3)阴道超声、宫腔镜检查、刮宫和影像学仍是子宫内膜癌的主要辅助诊断方法,也推荐子宫内膜取样器(如Pipelle取样器)。

(4)全面分期手术和减瘤术是子宫内膜癌的主要手术方式,高危患者推荐进行系统性淋巴结切除术,早期患者推荐前哨淋巴结活检术。

(5)根据几项经典临床试验推荐术后辅助治疗方案,但有些推荐界限模糊、重叠,临床指引不够清晰。

(6)推荐在复发性或晚期疾病的治疗中,在化疗基础上联合PD-1或PD-L1抑制剂,尤其是晚期MMRd型患者。也推荐TKi靶免去化疗方案。

(7)未关注近来热火朝天的ADC药物的应用。    


参考文献略。


来源:谢玲玲,林仲秋.《国际妇产科联盟(FIGO)2025癌症报告:子宫内膜癌诊治指南》更新解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41(9):928-935.

(本网站所有内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,未经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任,授权转载时须注明“来源:医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)

0
收藏 分享