AD是最常见的神经退行性痴呆，而FTD是早发性痴呆的第二大病因。大量遗传学机制未明的散发性痴呆病例提示，可能存在尚未被识别和深入研究的遗传因素。NOTCH3致病性变异已被确认为伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）的致病原因，该病临床表现为偏头痛、复发性皮质下卒中以及成人期血管性认知衰退或血管性痴呆。NOTCH3变异与AD、FTD等痴呆类型之间可能存在致病关联，然而,目前尚未有研究在中国人群的大规模队列中调查携带NOTCH3变异的痴呆患者。本研究对304例AD和261例FTD患者进行了遗传学分析，旨在探讨NOTCH3变异（特别是涉及半胱氨酸改变的变异）在早发性痴呆患者中的潜在意义。

本研究纳入304例发病年龄<65岁的早发性AD患者和261例FTD患者，均为中国各地区汉族人群。所有患者均来自首都医科大学宣武医院神经内科建立的AD和FTD数据库，其中304例早发性AD患者和261例FTD患者于2014年7月1日至2024年12月31日期间连续入组。采用标准流程从外周血淋巴细胞中提取基因组DNA，对患者DNA进行WES检测，基于OMIM和PubMed数据库汇总AD、FTD及其他痴呆相关基因进行突变筛查。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College Of Medical Genetics And Genomics,ACMG）指南判定为“致病性”或“可能致病性”的变异。

在565例痴呆患者中共鉴定出5个NOTCH3变异。其中4个半胱氨酸改变型变异——c.1630C>T,p.(R544C)；c.1672C>T,p.(R558C)；c.1759C>T,p.(R587C)；c.1918C>T,p.(R640C)——根据ACMG指南归类为"可能致病"；而保留半胱氨酸的错义变异c.4556T>A,p.(L1519Q)被判定为意义未明变异（VUS）。如图1所示，4个半胱氨酸改变型变异（p.R544C、p.R558C、p.R587C和p.R640C）均位于NOTCH3的EGFr结构域。p.L1519Q变异则位于胞外域近膜区。其中前4个变异已有文献报道，p.L1519Q为本次新发现的变异。

图1. 本研究中鉴定的NOTCH3蛋白结构域及变异位点示意图

本研究的NOTCH3突变患者的临床表现均符合典型的AD或者FTD，最终也被分别临床诊断为AD或FTD。患者的影像学表现见图2。本研究中的四位携带p.(R544C)、p.(R558C)、p.(R587C)和p.(R640C)变异的患者均表现出轻度脑室周围及深部白质高信号，提示显著的脑血管负荷。然而，所有病例均呈现AD或FTD症状，表明这些变异可能与多样化的临床表现相关。患者均未出现符合皮质下脑血管病的神经系统体征（如巴宾斯基征、偏瘫、感觉障碍或锥体外系症状），因此可排除皮质下血管性痴呆的诊断。四位患者的MRI均显示广泛的白质高信号，主要局限于脑室周围白质，未累及颞极、外囊或胼胝体。此外，所有病例均存在额叶、颞叶或顶叶萎缩，伴脑沟增深，这些发现符合AD或FTD的诊断标准。

图2. 携带NOTCH3基因变异的阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）患者的神经影像学研究。上图显示颅脑核磁共振成像（MRI），下图显示18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG-PET）图像。红色箭头标示颅脑MRI显示的脑室周围及深部白质高信号。

本研究对565例AD或FTD患者进行筛查，发现5例患者或家系携带NOTCH3基因变异。其中4例携带可能致病的半胱氨酸位点变异：c.1630C>T,p.(R544C)；c.1672C>T,p.(R558C)；c.1759C>T,p.(R587C)和c.1918C>T,p.(R640C)；另有2例相关患者携带非半胱氨酸错义变异c.4556T>A,p.(L1519Q)，该变异目前被归类为VUS。

本研究发现中国早发性AD和FTD患者队列中可能致病性NOTCH3变异的检出率为0.7%（4/565）并呈现多样化的临床及影像学表现。研究结果扩展了NOTCH3相关疾病的表型谱，提示在早发性认知障碍患者中应关注NOTCH3基因检测，以利于早期识别潜在遗传因素。未来需结合生物标志物及病理学研究，进一步厘清其与AD、FTD及CADASIL的病理关联机制。