由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2025年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月6日-9日在西班牙巴塞罗那举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球的众多专家学者参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。本次年会中，KRAS突变肺癌领域有多项研究公布其最新成果。本文聚焦其中两项重磅研究：GFH375（针对KRAS G12D）和Olomorasib（针对KRAS G12C），分别在经治和初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性。这些突破性进展为KRAS突变肺癌患者提供了新的治疗方向，尤其为缺乏靶向方案的G12D亚型患者带来曙光。

摘要号：MA02.07

研究标题：GFH375在KRAS G12D突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性

研究背景

KRAS G12D突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因子之一，约4%的NSCLC患者携带该突变，且与较差预后相关。目前尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批，未满足临床需求较大。GFH375是一种强效、高选择性的口服KRAS G12D抑制剂，具有良好生物利用度，2025年ASCO年会公布的初步临床疗效数据令人鼓舞。本文报告GFH375在I/II期研究（NCT06500676）中的累积安全性数据及NSCLC人群的初步疗效。

研究方法

研究入组了经标准治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，分别接受100、200、400、600、750、900 mg每日一次或300 mg每日两次的GFH375治疗。研究的主要终点包括根据RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性和安全性。

研究结果

截至2025年6月17日，共入组142例患者（28例NSCLC、85例胰腺导管腺癌和29例其他实体瘤），中位治疗时间为2.2个月（范围：0.2-11.3）。

28例NSCLC患者（100%腺癌，53.6%男性，中位年龄61岁）中，60.7%（17例）为从不吸烟者。22例患者有基线PD-L1 TPS记录：TPS<1%、1%-49%和≥50%者分别占59.1%（13例）、36.4%（8例）和0%。所有患者基线时均存在转移灶，64.3%（18/28）接受过≥2线系统治疗，96.4%（27/28）曾接受抗PD-1/PD-L1治疗。

截至2025年7月15日，中位随访时间4.5个月（范围：1.8-12.2）。所有剂量组均观察到肿瘤应答。在26例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为57.7%（15/26，90%CI：39.8%，74.2%），疾病控制率（DCR）为88.5%（23/26，90%CI：72.8%，96.8%）。600 mg每日一次剂量组的ORR为68.8%（11/16，90%CI：41.3%，89.0%），DCR为93.8%（15/16，90%CI：69.8%，99.8%）。

在18例进行了基线ctDNA检测的患者中，9例检出KRAS G12D突变，共存突变基因包括KEAP1（33.3%，6/18）、STK11（33.3%，6/18）、TP53（27.8%，5/18）和PIK3CA（11.1%，2/18）。

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（发生率≥20%）包括腹泻、呕吐、恶心、贫血、食欲下降、中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降、天冬氨酸氨基转移酶升高、乏力、低蛋白血症和丙氨酸氨基转移酶升高，以1-2级为主。治疗相关3/4级AE和严重不良事件（SAE）发生率分别为27.5%（39/142）和7.7%（11/142）。11例患者（7.7%）因TRAE减量，6例（4.2%）停药，无治疗相关死亡事件。

研究结论

GFH375单药治疗在携带KRAS G12D突变的NSCLC患者中展现出显著抗肿瘤活性，且耐受性良好，值得进一步临床开发。

摘要号：OA08.02

研究标题：一线Olomorasib联合化学免疫疗法在KRAS G12C突变NSCLC中的疗效和安全性：来自LOXO-RAS-20001和SUNRAY-01的研究结果

研究背景

Olomorasib是一种强效、高选择性的第二代KRAS G12C抑制剂，在与帕博利珠单抗联合化疗（化学免疫疗法）用于一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC时，展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。本文报告了LOXO-RAS-20001（I期研究）和SUNRAY-01（III期研究）中的安全性导入部分，接受Olomorasib联合化学免疫疗法进行一线治疗患者的综合分析结果。

研究方法

研究纳入了PD-L1表达范围为0-100%且ECOG PS评分为0-1的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者，给予Olomorasib（50或100 mg，每日两次口服）联合帕博利珠单抗及标准化疗。在医学指征需要时，允许患者在入组前接受一个周期的标准治疗。安全性评估覆盖所有接受治疗的患者，ORR评估针对疗效可评估人群（包括至少进行过一次基线后疗效评估或首次评估前终止治疗的患者）。

研究结果

截至2025年1月15日，共有78例患者接受了Olomorasib联合化学免疫治疗，其中24例（31%）在入组前接受过一个周期的标准治疗。PD-L1＜1%的患者占35%，PD-L1 1-49%的占40%，PD-L1≥50%的占22%（4%未知）。

中位随访5.5个月（IQR：3.5-6.1）时，全人群（n=75）的ORR为59%（与PD-L1表达无关），100 mg BID剂量组（n=44）ORR达64%。缓解持续时间持久，中位DOR为10.5个月，中位PFS为11.6个月。

安全性方面，≥20%患者发生的任意级别TRAE包括恶心（37%）、贫血（35%）、疲劳（32%）、腹泻（30%）、AST升高（27%）和ALT升高（26%）。最常见的≥3级TRAE为贫血（14%）、中性粒细胞计数降低（12%）及ALT/AST升高（12%/12%）。通过剂量调整和/或皮质类固醇治疗，血液学毒性和肝脏事件总体可控。5%的患者因TRAE降低Olomorasib剂量，6%的患者终止全部研究治疗。

研究结论

本次综合分析的患者规模较以往报告扩大两倍以上，结果表明Olomorasib联合化学免疫疗法在所有PD-L1表达水平中持续展现出良好的疗效和可控的安全性，并在PD-L1 0-49%的高风险人群中显示出积极疗效。这些最新发现进一步支持正在开展的III期SUNRAY-01试验——该研究针对任意PD-L1表达水平的KRAS G12C突变NSCLC患者，对比Olomorasib（100 mg BID）联合化学免疫疗法与安慰剂联合化学免疫疗法在一线治疗中的疗效。

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