近日，默克宣布评估enlicitide decanoate安全性和疗效的3期 CORALreef Lipids试验获得积极顶线结果，达到了所有主要和关键次要终点：与安慰剂相比，enlicitide治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及其他致动脉粥样硬化脂质均实现了具有统计学意义和临床意义的降低。

关于Enlicitide和PCSK9

高胆固醇血症（HTG）是高脂血症的一种，其特征为血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要风险驱动因素。在接受降脂治疗的ASCVD患者中，近70%无法达到目标LDL-C水平。如果不进行治疗，LDL-C升高会导致ASCVD事件，如心脏病发作和卒中等。

Enlicitide是一种在研的口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂，旨在通过与其目前获批的同类药物（即单克隆抗体类 PCSK9 抑制剂注射剂）相同的生物学机制来降低LDL-C，但以每日口服制剂的形式给药。Enlicitide 是一种新型小分子大环肽类化合物，能够与 PCSK9 结合，从而抑制 PCSK9 与LDL受体的相互作用。该药物正被评估用于治疗接受中等或高强度他汀类药物（或有记录的他汀类药物不耐受）的成人HTG患者的疗效和安全性。

PCSK9通过调控LDL受体（将胆固醇转运到细胞内）水平在胆固醇稳态中发挥关键作用。抑制PCSK9旨在阻止其与LDL受体相互作用，使细胞表面有更多LDL受体可用，以清除血液中的LDL-C。

关于 CORALreef Lipids试验

CORALreef Lipids是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估enlicitide decanoate在成人HTG患者中的疗效、安全性和耐受性；这些患者有重大ASCVD事件史或首次事件风险增加。受试者入组前需要接受稳定的降脂治疗，包括至少一种他汀类药物（或有他汀类药物不耐受记录）。

该研究的主要目的是评估enlicitide decanoate在降低LDL-C方面是否优于安慰剂，以第24周时LDL-C水平相对于基线的平均百分比变化来衡量。关键的次要疗效终点包括：第52周时LDL-C相对于基线的变化，以及第24周时其他关键致动脉粥样硬化脂质（非高密度脂蛋白胆固醇 [non-HDL-C]、载脂蛋白B [ApoB]、脂蛋白(a) [Lp(a)]）相对于基线的变化。

CORALreef Lipids试验成功达到了所有主要终点和关键次要终点。在第24 周时，与安慰剂相比，enlicitide治疗组在LDL-C降低方面显示出具有统计学意义和临床意义的降幅。在所有关键次要终点指标方面，enlicitide 对比安慰剂也观察到了non-HDL-C、ApoB和Lp(a)水平统计学显著且具有临床意义的降低。在发生不良事件（包括严重不良事件）的受试者比例方，各治疗组之间未观察到具有临床意义的差异。因不良事件导致的停药率较低，且各治疗组间相当。

CORALreef Lipids 是迄今完成的最大规模的3期研究，用于评估enlicitide在广泛患者群体中的疗效；这些患者尽管接受了中度或高强度他汀类药物治疗（或有记录的他汀类药物不耐受），但仍存在LDL-C升高并且有ASCVD病史或风险增加。该研究的首席试验研究员、德克萨斯大学西南医学中心心脏病学系医学副教授 Ann Marie Navar 博士表示：“这些数据进一步丰富了enlicitide降低LDL-C和其他关键致动脉粥样硬化脂质（包括 ApoB和Lp(a)）的安全性和有效性的证据体系。Enlicitide有潜力帮助更多患者实现指南推荐的血脂目标，并最终降低ASCVD风险，目前正在一项正在进行的心血管结果试验中对此进行评估。”

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