疗效斐然，III期ALIGN研究显示阿曲生坦显著降低IgAN患者蛋白尿

基于此前公布的III期ALIGN研究中期分析结果，诺锐达（阿曲生坦）已于2025年8月19日获中国国家药品监督管理局批准，用于降低有疾病快速进展风险的原发性IgAN成人患者的蛋白尿。一般来说，这类患者的尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g。阿曲生坦不仅是我国首个针对IgAN的非免疫性治疗药物，也是目前国内唯一一款高选择性ET_A受体拮抗剂。

ALIGN是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床试验，旨在评估阿曲生坦对比安慰剂在有肾功能进行性丧失风险的IgAN成人患者中的疗效和安全性¹。研究主要队列纳入经肾活检确诊、接受最大耐受剂量肾素-血管紧张素抑制剂治疗且蛋白尿≥1g/天的IgAN患者。另外，还纳入了正在接受稳定剂量钠－葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗至少12周的患者。按1：1随机分组后患者每日接受0.75mg的阿曲生坦或安慰剂治疗，为期132周。研究结果如下：

阿曲生坦治疗第6周即快速降低蛋白尿，并持续到第36周。第36周阿曲生坦组24h UPCR较安慰剂组显著降低达36.1%（95% CI:−44.6，−26.4，P<0.001)。SGLT2i探索队列中，第36周时阿曲生坦组(RASi+SGLT2i+阿曲生坦)24h UPCR相对安慰剂组( RASi+SGLT2i )降低37.4%(95% CI:−57.2，−8.5) (图1)¹。

图1. 主要队列与SGLT2i探索队列24h-UPCR较基线的变化

ALIGN事后分析显示，无论MEST-C评分、基线血尿水平及基线24小时UPCR水平如何，阿曲生坦均显著降低蛋白尿水平(图2)²。此次更新的数据进一步支持阿曲生坦在不同蛋白尿水平以及不同肾损伤程度的IgAN患者中的疗效。

FMV：首次晨尿

图2. 根据MEST-C评分、基线血尿和蛋白尿水平，第36周UPCR相对基线的最小二乘均值变化百分比：混合效应回归模型(MMRM)分析(意向性分析集，IAITT分析集) 

在第36周时，阿曲生坦组收缩压和舒张压较基线的平均变化分别为-3.94mmHg和-4.25mmHg，而安慰剂组平均变化分别为2.67mmHg和2.25mmHg。在第36周时，阿曲生坦组体重平均变化为-0.2Kg，安慰剂组体重平均变化为-0.1Kg。第24周时，阿曲生坦组BNP水平平均变化为4.0pg/mL，安慰剂组平均变化为-0.6pg/mL(图3）¹。相较于安慰剂组，阿曲生坦组体重和BNP水平无显著差异。

以上结果与研究安全性数据互为印证，提示IgA肾病患者群体发生具有临床意义的液体潴留风险较低¹。

图3. 阿曲生坦组和安慰剂组的血压、体重和BNP水平随访期间变化情况

阿曲生坦耐受性和安全性良好。36周研究期间未报告1例心力衰竭、大多数治疗期间出现的不良事件(TEAEs)为轻度(图4）。阿曲生坦组体液潴留发生率较安慰剂组稍高，但程度均为轻度或中度，且未导致研究方案中止。

图4. 阿曲生坦治疗IgA肾病患者36周的安全性和耐受性良好

致病性半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)-自身抗体免疫复合物沉积于系膜区后，激活系膜细胞、足细胞，促使内皮素-1(ET-1)大量产生；ET-1与ET_A受体结合，引发系膜细胞增殖、足细胞损伤及纤维化等级联反应，引致肾损伤^4,5(图5)。

图5. 阿曲生坦治疗IgA肾病的作用机制

阿曲生坦是一种强效、高选择性的口服ET_A受体拮抗剂，对ET_A受体的选择性（Ki=0.034 nM）是内皮素B受体（Ki=63.3nM）的1800倍以上。其通过与ET_A受体特异性结合，改善内皮素系统激活的病理生理效应。阿曲生坦可以发挥降低肾小球内压，恢复肾血浆流量，减少足细胞和肾小管损伤，以及抗增殖、抗炎和抗纤维化功效，降低蛋白尿水平，有望改善肾功能，为IgAN患者提供肾脏保护^4,6,7。