2025年8月15日，黄荷凤院士团队在Nature Communications发表了题为“Androgens drive SLC1A5-dependent metabolic reprogramming in polycystic ovary syndrome”的研究成果。研究提示，伴有高雄激素血症的多囊卵巢综合征（以下简称高雄PCOS）患者颗粒细胞中SLC1A5上调导致Gln摄取异常，并通过α-酮戊二酸（α-KG）积累影响组蛋白乙酰化水平，从而加剧卵泡发育障碍和激素失衡。

PCOS是育龄女性最常见的内分泌与代谢疾病之一，其典型特征包括高雄激素血症、排卵功能障碍以及多囊卵巢形态，同时常伴有胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢异常。由于病因复杂且异质性强，其发病机制至今未被完全阐明。

卵泡发育过程中，颗粒细胞与卵母细胞紧密协作，维持卵泡结构与功能。谷氨酰胺（Gln）是颗粒细胞能量代谢、抗氧化防御及生物合成的重要底物，其摄取主要依赖高亲和力转运蛋白SLC1A5。已有研究表明，雄激素可促进某些细胞中Gln转运蛋白的表达与摄取，但这一机制在PCOS发病中的作用尚不清楚。高雄激素是否通过调控颗粒细胞的Gln代谢导致卵泡发育障碍，成为亟待解答的关键科学问题。

利用靶向代谢组学分析，研究团队发现高雄PCOS患者颗粒细胞中Gln摄取显著增加，并证实这种Gln摄取与雄激素紧密相关，通过转录组测序筛选鉴定出SLC1A5为关键Gln转运体。体外实验证实，二氢睾酮（DHT）通过雄激素受体激活SLC1A5表达，促进Gln摄取。进一步在在动物实验中，研究团队发现SLC1A5过表达会诱发小鼠出现PCOS样表型和生育力下降；对DHEA诱导的PCOS样小鼠进行GPNA（SLC1A5抑制剂）处理则可显著改善PCOS样小鼠的生殖和代谢功能。

研究团队进一步探究了SLC1A5对颗粒细胞生长和氧化还原稳态的影响，发现SLC1A5过表达可促进细胞增殖，提高GSH/GSSG比值，降低细胞及线粒体活性氧（ROS）水平，并增强糖酵解与氧化磷酸化水平；抑制SLC1A5则导致ROS增加、线粒体损伤及代谢活性下降。通过代谢流实验，发现SLC1A5上调介导的Gln摄取增加可导致细胞内α-KG的累积。给予细胞可渗透的α-KG（DM-αKG）会诱发PCOS样表型和卵泡发育障碍。转录组测序及组蛋白修饰分析显示，α-KG累积可上调组蛋白去乙酰化酶HDAC5表达，降低H3K14和H3K56乙酰化水平，抑制包括CYP19A1在内的激素合成相关基因的转录，促进PCOS发生发展。这一机制在SLC1A5过表达模型、α-KG处理细胞及多种PCOS小鼠模型中均得到验证。

综上，该研究首次系统揭示了高雄激素通过SLC1A5介导颗粒细胞Gln代谢重编程，导致α-KG过量积累并引起低乙酰化水平，从而抑制卵泡发育相关基因表达并进一步诱导雄激素升高，导致恶性循环。这不仅为PCOS患者高雄激素血症与代谢异常之间的联系提供了新见解，也为PCOS的预防和靶向治疗提供了重要理论支持。

黄荷凤院士、复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院余传金助理研究员、丁国莲教授和张宇研究员为该论文通讯作者。复旦大学附属妇产科医院王逸姝医师（上海交通大学毕业博士研究生）、复旦大学附属妇产科医院在读博士研究生（上海交通大学毕业硕士研究生）吴佳颖为该论文共同第一作者。

来源：医说生殖

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