导读

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征¹。近年来，随着以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的靶向药物问世，CLL的治疗模式从以免疫化疗（CIT）为主转变为靶向治疗，患者的预后也得到了明显改善。然而，CLL无法治愈¹，实现长期生存仍然是疾病主要的治疗目标。SEQUOIA研究更新的5年随访数据显示，新一代BTKi泽布替尼一线治疗CLL患者5年PFS率达75.8%²，为此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、江苏省人民医院李建勇教授围绕CLL治疗现状、泽布替尼的作用机制和研究进展分享真知灼见。

“无化疗时代”下一站：优化BTKi一线治疗策略，延长患者生存期

在BTKi问世之前，CLL的标准治疗包括化疗、免疫治疗等³，近年来，CLL在疾病生物学和新型靶向治疗方面取得显著进展，多项随机临床试验显示，与免疫化疗相比，以BTKi持续治疗方案为代表的靶向疗法可有效改善患者的PFS和OS，逐渐成为临床广泛应用的治疗选择，CLL治疗模式也转变为靶向治疗，正式迈入了无化疗时代⁴。

然而，目前CLL仍是一种不可治愈的疾病，往往如慢性病一样进行长期治疗，延长生存期依旧是患者重要的治疗目标之一；并且CLL多发于中老年人群，患者通常身体较为虚弱且伴多种合并症，对治疗的耐受性亦有限，易导致治疗中断1,5，影响长期治疗效果。因此，如何在综合考虑患者自身、治疗安全性以及治疗目标等因素的前提下⁵，优化BTKi的一线治疗策略，提高治疗的持续性，减少疾病进展和复发逐渐成为临床关注的热点。

高选择性和持续抑制效果，泽布替尼结构优化赋能长生存

CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，而BTK位于BCR下游，在B细胞存活、增殖和功能的信号通路中发挥着重要作用，因此BTKi可通过阻断BCR下游信号通路，有效抑制B细胞的生长和增殖³。而为了达到持续有效的BTK抑制效果，BTKi的血药浓度须在24小时内维持在IC50以上，这对药物的抑制能力提出了较高的要求⁶。此外临床发现，药物可能因为抑制其他具有BTKi结合半胱氨酸的激酶和靶向BTK介导的细胞过程，超出了BCR信号通路的作用，导致治疗相关毒性风险增加，影响治疗的持续性³。

因此临床在研发新的BTKi时，尤其关注药物24h内的血药浓度水平和BTK选择性^3,6。而泽布替尼作为新一代BTKi，在24h内的血药浓度水平、靶点占有率和选择性方面均进一步改善：IC₅₀明显降低（0.5±0.0 nmol/L），无论是在外周血还是淋巴结中，泽布替尼临床常用剂量下均可有效维持24h内血药浓度高于IC50，从而保持对BTK的持续抑制⁶；此外，泽布替尼可通过优化丙烯酰胺结构实现与BTK活性位点（Cys481）的不可逆共价结合，显著降低对TEC、ITK、EGFR等激酶的抑制，为CLL患者在提升治疗的持续性、长期疗效等方面带来了新希望⁷。

SEQUOIA研究5年随访：泽布替尼一线治疗CLL患者5年PFS率达75.8%

那么，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼在初治CLL患者中会有怎样的表现？一项全球、多中心、开放标签、III期SEQUOIA研究，共纳入479例无del(17p)的初治CLL/SLL患者，随机接受泽布替尼（n=241）或BR方案治疗（n=238），其中泽布替尼口服160mg，每日两次，每28天为一个治疗周期，直到疾病进展或发生不可耐受的不良反应²。

截至2024年4月30日，中位随访时间为61.2个月。在疗效方面，泽布替尼组患者的临床获益较BR组显著更优，可实现更长的生存：ORR分别为97.5%和88.7%，中位PFS分别为未达到和44.1个月（P<0.0001，图1），60个月PFS率分别为75.8%和40.1%，中位OS均未达到（P=0.3090），60个月OS率分别为85.8%和85.0%；在调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组患者60个月PFS率分别为78.7%和40.6%（图2），60个月OS率分别为89.4%和86.8%²。

图1.总人群PFS

图2.调整COVID-19影响后总人群PFS

此外，对于队列2中111例伴有del(17p)/TP53突变的初治患者，泽布替尼仍能实现与无del（17p）突变患者一致的生存获益：60个月PFS率和OS率分别为72.2%和85.1%，校正COVID-19影响后分别为73.0%和87.0%⁸。

SEQUOIA研究队列3：基于泽布替尼的联合方案亦可为初治CLL患者实现深度缓解和长生存

除了单药治疗外，SEQUOIA研究也针对基于泽布替尼的联合方案展开探索，并取得良好的进展。SEQUOIA研究D组纳入114例初治CLL/SLL患者，其中66例TP53异常⁹。患者在第1周期起接受泽布替尼（160 mg，每日两次）单药治疗，第4周期起联合维奈克拉治疗，持续至第28周期，随后患者继续接受泽布替尼单药治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或满足uMRD指导的停药标准⁹。

中位随访31.2个月，基于泽布替尼的联合方案为患者实现了较高的缓解和生存获益：ITT人群的ORR达97%（图3），中位PFS和OS均未达到，24个月PFS率为92%（图3），24个月OS率为96%；并且无论患者是否存在TP53异常，基于泽布替尼的联合方案均能实现一致的高缓解和生存获益，伴或不伴TP53异常患者的ORR分别为99%和96%，24个月PFS率分别为94%和89%，其中TP53异常患者36个月PFS率为88%⁹。

图3.所有患者ORR和PFS

专家点评

邱录贵教授

BTKi主要通过不可逆地与BTK激酶结构域中的半胱氨酸481残基结合，阻断ATP结合口袋来抑制BTK活性，进而发挥抗肿瘤作用²。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅可有效维持24h内血药浓度水平高于IC50，实现对BTK的持续抑制，而且对靶点和激酶结合位点的选择性均有提高^6,7，在初治以及复发和难治性CLL/SLL患者中表现出良好的疗效及安全性³。III期SEQUOIA研究的5年长期随访数据则进一步证实，相比免疫化疗方案，泽布替尼在延长初治CLL患者的PFS方面具有显著优势，结果显示，60个月PFS率分别为75.8%和40.1%，为CLL患者的长期生存带来了治疗的新希望²。期待泽布替尼在临床中持续探索，进一步推动CLL/SLL的精准治疗发展，为广大患者带来福祉。

李建勇教授

近年来，BTKi持续治疗方案发展迅速，已经成为CLL领域广泛应用的治疗选择，疾病也逐渐向慢性病治疗转变。在此期间，如何进一步优化BTKi治疗方案，延长患者生存期成为了临床关注的焦点⁵，并就新一代BTKi泽布替尼及其联合策略展开了进一步的探索。

在经典SEQUOIA研究的队列3中，泽布替尼联合维奈克拉为初治CLL患者实现了良好的生存，24个月PFS和OS率均超过90%⁹；并且临床发现，uMRD与更长的生存密切相关⁵，这也促进了研究者的进一步探索。一项采用BOVen方案一线治疗CLL患者的多中心研究显示，患者外周血uMRD4率达96%，外周血和骨髓均达uMRD4率为92%，并且与未达ΔMRD400的患者相比，达ΔMRD400的患者中位MRD4无病生存期显著延长，分别为51个月和23个月(P<0.001）¹⁰。结合SEQUOIA研究5年随访结果，进一步表明泽布替尼单药及联用方案在CLL一线治疗中的长生存获益，更为广大患者带来了更多有效的治疗选择。

注释：BR，苯达莫司汀、利妥昔单抗；ORR，总体缓解率；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；CRi，完全缓解伴不完全血液学恢复；AE，不良事件；BCR，B细胞受体；uMRD4，微小残留病阴性；BOVen，泽布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉；IC50，半抑制浓度；ITT，意向治疗；TLS，肿瘤溶解综合征；中位MRD4无病生存期，从治疗结束到MRD4检测阳性或最后一次确认的uMRD4水平的时间；∆MRD400，第5周期第1天检测MRD时观察到≥400倍的MRD下降。

邱录贵 教授

主任医师 博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 临床首席专家

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员

中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项

获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项

李建勇 教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

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