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抗抑郁药撤药反应通常发生在停用5-羟色胺再摄取抑制剂（SRIs）后，以停药后1-2天内出现一系列躯体、认知和情绪症状为特征，常见症状包括头晕、易激惹、焦虑、激越和“大脑过电感”。过去认为，抗抑郁药的撤药反应程度较轻，且具有自限性；然而近年来，此类反应日益被视为重要的临床课题。

度洛西汀是一种5-羟色胺‑去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），获FDA批准治疗抑郁症、广泛性焦虑障碍、糖尿病周围神经病变、纤维肌痛及慢性肌肉骨骼疼痛，是美国临床肿瘤学会（ASCO）唯一推荐用于治疗化疗所致神经痛的药物。2022年，度洛西汀是美国第五大处方抗抑郁药，同时也是第31大处方药，估计总处方量达1,800万份。

一般认为，5-羟色胺再摄取抑制剂中，帕罗西汀和文拉法辛的撤药反应风险最高。度洛西汀随机对照试验所报告的撤药反应发生率差别很大，从6%到55%不等，但这些研究在症状测量、治疗时长（通常不超过12周）及随访时间方面存在较大的方法学局限性。世界卫生组织药物警戒数据库自发报告系统（n=31,668）发现，与非抗抑郁药相比，度洛西汀撤药反应的发生率更高（比值比 40.7 [39.8-41.7]），高于文拉法辛（比值比29.2 [28.4-30.0]）以及帕罗西汀之外的所有抗抑郁药，但略低于帕罗西汀（比值比 45.1 [44.1-46.1]）。

上述结果与一项针对2004-2023年美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据的最新分析一致：度洛西汀的撤药相关不良事件报告在抗抑郁药中数量最多，其不成比例信号仅次于帕罗西汀。这些回顾性研究的方法学限制包括反应性偏倚、报告缺乏标准化手段及依赖不成比例分析。

线上同伴支持社区的活动也能充分反映出减停度洛西汀的难度。2020年的一项分析发现，与抗抑郁药撤药相关的线上同伴支持活动中，度洛西汀占了一半以上。该分析中最大的社群“Cymbalta Hurts Worse”拥有超过24,000名成员，现已增长了75%。

评估哪些抗抑郁药最难安全停药时，撤药反应的粗发生率作为评价指标并不完美，因为相关研究通常采用骤停或其他不够理想的减药方案。一个更严谨的评价指标，是双曲线减药方案下的撤药反应发生率和严重程度，因为这种方案很有可能减轻撤药反应。从这个角度出发，帕罗西汀的撤药反应粗发生率很高，但通过液体制剂实现双曲线减药可以将这一风险降至最低。相比之下，本文作者认为，度洛西汀即便采用最佳的停药方案，也比其他高风险抗抑郁药（如帕罗西汀和文拉法辛）更难安全停药。

潜在原因

1. 极短的消除半衰期

5-羟色胺再摄取抑制剂撤药反应的风险及严重程度与其消除半衰期（T1/2）成反比。大多数SSRIs的T1/2约为1天，而SNRIs的T1/2通常为半天。度洛西汀的T1/2为10-12小时，显著短于帕罗西汀稳态时的T1/2（21小时）。文拉法辛的T1/2仅为5小时，但其活性代谢产物去甲文拉法辛的T1/2为11小时，因此活性成分的T1/2与度洛西汀相当。

2. 对酸不稳定

度洛西汀是唯一一种对酸不稳定的5-羟色胺再摄取抑制剂，在pH < 2.5的环境下即不稳定。体外应激研究表明，酸性环境下，度洛西汀在8小时内降解了41%。肠溶剂型可以防止度洛西汀在胃酸中降解，使其得以在碱性更强的小肠环境中溶解。度洛西汀的酸不稳定性对可用剂型造成了严重限制，是实现双曲线减药的关键阻碍。

3. 受体靶点多，亲和力高

度洛西汀的主要作用靶点是5-羟色胺转运体（SERT）和去甲肾上腺素转运体（NET）。基于人体正电子发射断层扫描（PET）放射配体成像研究，度洛西汀在40 mg/天剂量下对SERT和NET的占有率分别为80%和30%。度洛西汀还抑制包括Nav1.7在内的神经元钠通道，这一机制可能与改善糖尿病神经病变和纤维肌痛等慢性疼痛状态有关。这些非SERT靶点可能与度洛西汀的撤药症状（如疲乏、食欲增加、情绪低落、腹泻和感觉异常/刺痛）独立相关，增加了患者的疾病负担和功能障碍。

度洛西汀对SERT和NET的亲和力（Ki分别为0.8 nM和7.5 nM）显著高于文拉法辛（82 nM和2480 nM）及其活性代谢产物去甲文拉法辛（40 nM和558 nM）。帕罗西汀对SERT的亲和力可能高于度洛西汀，对NET和毒蕈碱型乙酰胆碱M1受体也有一定的亲和力。其他SNRIs，如左旋米那普仑和米那普仑，在治疗剂量范围内对SERT的亲和力和占有率显著较低，提示撤药反应风险较低，但这一点尚未得到正式的评估。

4. 剂型受限

由于对酸不稳定，度洛西汀仅以含肠溶微粒的胶囊形式生产。片剂通常较胶囊更适合逐渐减量，因为非缓释/控释的片剂可以掰开、剪切、研碎、称重或溶解。包括帕罗西汀和文拉法辛在内的多种5-羟色胺再摄取抑制剂都有片剂，可设法处理至最低有效剂量的25%。相比之下，度洛西汀最低剂量为20 mg，是治疗抑郁症时最低有效剂量的50%，此时的SERT占有率仍高达71%-85%。停用这一剂量度洛西汀的患者会经历SERT占有率的急剧下降，进而可能出现严重的撤药反应。关于骤停度洛西汀最低可用剂量的安全性，FDA说明书并未予以说明。

为逐渐减停度洛西汀，很多患者选择打开胶囊数微粒，即便FDA说明书明确建议不要这样做。大多数版本的度洛西汀胶囊含大约100-300个肠溶“微粒”，也有一些仿制版本含有4-12个较大的肠溶“颗粒”。每个胶囊中的微粒数量常常不同，且同一胶囊内微粒的大小和活性成分含量可能不完全均匀，致使减量时剂量不准确。

5-羟色胺再摄取抑制剂的液体剂型（大多数SSRIs已研发成功）消除了药物规格的限制，非常适合双曲线减药。遗憾的是，度洛西汀由于对酸不稳定，无法制备液体制剂。

5. 经常由非精神科医生处方

由于适应证较多，度洛西汀经常由非精神专科医生处方，包括疼痛科、风湿免疫科、骨科、理疗康复科的医生等。这些医生可能缺乏精神药物治疗、撤药反应和减停药物的专业培训。在获取患者知情同意的过程中，针对潜在撤药风险和谨慎减量的讨论可能不足。使用度洛西汀治疗慢性疼痛的患者在尝试停药前可能并不了解撤药反应，此时出现的痛苦症状很容易被误认为基础疾病（如纤维肌痛）恶化，或出现了新的神经精神疾病，进而导致不必要的医学检查、转诊和/或急诊。

如何减停

患者一旦无法使用标准药品规格停用度洛西汀，后续选择很有限。数微粒和/或称重是线上同伴支持社区经常推荐的技术，尽管可以获得更低的剂量，但违反FDA的指导意见，需要患者具有足够的躯体和认知能力，且不适合长期使用。如前所述，度洛西汀的含量可能因珠粒而异，进而阻碍精确减量。一些药房可以配置出非市售规格的药物剂量，进而有助于缓慢减停，但很多此类药房并不提供配置度洛西汀所需要的肠溶胶囊外壳。目前尚不清楚耐酸胶囊是否具有与市售肠溶微粒制剂相似的崩解特性和药代动力学。

将原抗抑郁药替换为氟西汀是一种可行的换药策略，原因在于后者拥有较长的半衰期、较强的5-羟色胺再摄取抑制活性和灵活的剂量选择。这一方法已成功用于停用文拉法辛及其他一些抗抑郁药，但尚未用于减停度洛西汀，因为后者与文拉法辛具有不同的药理特性，包括等效剂量下的NET占有率更高（度洛西汀20 mg/天的占用率为30%，而文拉法辛37.5 mg/天为10%-23%）。近年来有人提出了基于SERT占有率的氟西汀替代减药方案，可以考虑用于度洛西汀，但这一方案无法覆盖SERT之外的作用靶点。由于文拉法辛具有较高的撤药反应风险、规格限制（最低可用剂量为每日12.5 mg，可通过分割25 mg刻痕片获得，但此时的SERT占有率仍高达63%-66%）及药理学差异，不推荐由度洛西汀换用文拉法辛，以实现安全停药。

呼吁

对于很多患者，尤其是因躯体或神经认知功能限制而无法使用其他减量方法的患者，使用度洛西汀的常规剂量难以实现安全停药。本文作者认为，FDA和其他国家的药监机构应强制提供更低规格的度洛西汀，以提高成功停药的几率。呼吁临床医生、监管机构和药厂认识到度洛西汀撤药反应的严重性（此类反应在现有状况下可能无法避免），并实施促进安全停药的解决方案。

文献索引：Shapiro B, Cohrs D. Barriers to Safely Discontinuing Duloxetine: An Urgent Call to Action. CNS Drugs. 2025 Sep;39(9):819-822. doi: 10.1007/s40263-025-01208-1. Epub 2025 Jul 19. PMID: 40681916.

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