来源：IBD Daily
随着技术的进步，尤其是高通量测序技术的发展，大规模的全基因组关联研究 (Genome-wide association studies, GWAS) 成为可能。二代测序技术能够在大样本人群中分析肠道微生物的组成及功能。此外，新兴的多组学技术平台，如蛋白质组学、代谢组学、暴露组学 (环境暴露及其影响) 及糖组学等为探究IBD发病过程中涉及的独特通路提供了新的手段。这些数据集有望进一步阐明IBD的复杂本质，帮助识别疾病发生的关键诱因。
然而识别IBD触发因素仍然存在挑战，传统的病例对照研究常受到多种混杂因素的干扰，例如肠道炎症的程度、免疫抑制药物的使用、抗生素治疗以及外科手术干预等。因此，当前研究中描述的诸如肠道微生物组成变化等现象，究竟是IBD的原发致病事件，还是上述因素所致的继发改变，仍难以明确界定。
本综述将重点关注IBD患者肠道微生物的相关研究，特别是针对高风险人群的研究，这类研究为IBD临床前阶段的发病机制提供了重要线索，同时可能代表IBD发病的早期触发因素。
一、肠道微生物在IBD发病中的作用
1.临床和全基因组关联分析研究
流行病学研究表明，IBD在新兴工业化国家的患病率和发病率呈迅速上升趋势，暗示环境因素在IBD的发病机制中具有重要作用。在移民研究中也观察到类似现象：移居至IBD高发国家的移民，尤其是在幼年时期迁移者，其IBD发病风险显著升高，这进一步支持了早期生活环境因素在IBD发病中的重要作用。与IBD风险相关的早期生活因素包括 (过度) 清洁的卫生条件、与机会性微生物的接触、饮食结构差异以及抗生素使用等。这些因素可能通过改变肠道微生物组成，成为环境变化与IBD发病风险之间的潜在联系。确实，早期肠道微生物的发育对于免疫系统的成熟至关重要。近期研究表明，早期肠道菌群的改变与多种慢性免疫介导性疾病 (包括IBD) 的发生相关联。
人体肠道微生物对多种生理功能至关重要，包括复杂碳水化合物的发酵、能量的获取、肠道屏障功能的维持以及代谢产物的生成。研究表明，肠道微生物群的改变在IBD的发病机制中可能发挥重要作用。临床研究发现，CD患者在实施粪便分流术后，分流段肠道的炎症水平显著下降。GWAS研究已鉴定出多个与IBD相关的基因，这些基因在微生物感应中发挥作用。例如，携带rs2066845位点C等位基因的NOD2突变者，其患CD的风险增加15至40倍，同时其肠道中携带的Erysipelotrichaceae丰度升高。此外，位于CNTN6附近的rs1394174位点与Faecalibacterium丰度升高相关，而该菌属与IBD风险降低相关关。一项针对人类基因型与肠道微生物组的荟萃分析发现，其他IBD相关的遗传位点也与微生物组成变化相关，例如FUT2基因的rs35866622变异与Ruminococcus torques丰度的减少有关。FUT2基因编码α-1,2-岩藻糖基转移酶，该酶负责肠道黏膜中岩藻糖基化粘液糖链的分泌，参与肠道黏液层的结构与功能维持。
此外，血清学标志物研究显示，IBD患者对共生微生物抗原 (如ASCA IgA/IgG、抗OmpC、抗A4-Fla2、抗FlaX、抗CBir1) 具有增强的抗体反应。暗示共生菌可能发生易位并诱导免疫反应。近日，研究人员使用一项采用噬菌体展示技术的全新深入抗体表位分析方法对IBD患者进行了研究。该研究发现，CD患者体内针对细菌鞭毛蛋白的抗体水平升高，并与回肠病变及纤维狭窄型表现相关。另一项研究则表明，抗细菌IgG反应可用于识别穿越肠上皮屏障的细菌，这些细菌可能促发肠道炎症。综上，肠道微生物诱导的免疫应答可能参与IBD的炎症过程。
综上，这些结果支持了肠道微生物在IBD发病过程中发挥重要作用的观点。
2.动物试验研究
已有综述系统论证了IBD动物模型及其在阐明IBD早期临床前阶段机制中的应用。研究表明，大多数IBD动物模型的建立均需要肠道菌群的存在。目前，小鼠IBD模型种类繁多，涵盖化学诱导、免疫介导及自发性突变等方式，各自反映了IBD发病机制的不同方面。例如，我们此前的研究发现，在NOD2缺失小鼠中，生命早期的抗生素暴露可对肠道菌群组成及黏膜免疫产生长期影响，表现为Enterobacteriaceae的显著扩增。该菌群在IBD患者中亦常被报道为显著富集。此外，有研究表明，IBD相关菌群可影响小鼠对结肠炎的易感性。例如，将IBD患者来源的菌群定植于无菌小鼠，可在野生型C57Bl/6小鼠及T细胞移植模型鼠中产生更严重的疾病表型。此外，有研究表明，
肠道微生物改变可能促进IBD发生的另一种机制，是其对肠上皮表面黏液层的影响。动物研究表明，由可降解黏液的细菌引起的黏液层厚度减少，可破坏肠屏障完整性，促进细菌易位，从而增加对结肠炎的易感性。一些菌群具有降解黏液寡糖的能力，如Ruminococcus torques以及能力较弱的Akkermansia muciniphila。在一项研究中，作者利用无菌小鼠并用14种人源微生物菌群联合定植，发现在缺乏膳食纤维并伴有粘液层侵蚀的情况下，A. muciniphila会增加宿主对Citrobacter rodentium的易感性。然而，在膳食纤维充足的条件下，A. muciniphila的存在可减少病原体负荷，暗示了其有益作用依赖于饮食环境。在另一项研究中，将具有膳食纤维敏感表型的人类肠道菌群而非纤维耐受型菌群移植至无菌的C57BL/6小鼠中，在DSS诱导的结肠炎模型中可观察到结肠炎严重程度发生改变，该过程由纤维介导。其他研究也揭示了宿主对环境因子的炎症反应存在高度个体化。例如，在IL-10缺失 (IL-10-/-) 小鼠中，膳食乳化剂羧甲基
综上所述，现有证据表明，肠道微生物组在特定情境下 (例如饮食因素) 可能具有双向的作用：致病或保护作用。这些研究结果表明肠道微生物在肠道炎症机制中的潜在作用。然而，这些发现能否在人类研究中得到重复验证仍有待进一步探讨。
3.IBD病例-对照研究中肠道微生物组成变化
多项综述研究总结了IBD患者与健康个体之间粪便或肠道组织样本中微生物组成差异的研究。这些研究多采用粪便样本评估微生物多样性，结果显示IBD患者 (尤其是CD) 中微生物多样性降低或无显著变化。在CD患者中，Christensenellaceae、Coriobacteriaceae及Faecalibacterium prausnitzii显著减少，而Actinomyces、Veillonella和大肠杆菌 (E. coli) 则相较于对照组显著增多。UC患者中，Eubacterium rectale和Akkermansia 减少，而E. coli同样显著升高。尽管如此，队列研究表明，在比较健康对照组与IBD患者之间的微生物组组成的β多样性时，存在显著重叠和/或研究结果的不一致。更为意外的是，Lloyd-Price等人发现，相较于IBD的诊断本身，个体间的变异性对微生物组差异的解释度更为显著。此外，大多数研究并未对影响肠微生物组成的混杂因素进行矫正，如疾病活动度、黏膜炎症程度、免疫抑制药物和抗生素的使用等。因此，目前尚难以确定病例-对照研究中观察到的微生物组成差异是否真正反映了疾病的潜在致病机制。
在尝试鉴定与IBD发生相关的特定肠道微生物过程中，研究者获得了一些有趣的发现。例如，在IBD患者中，兼性厌氧菌 (如大肠杆菌和
相反，厚壁菌门的F. prausnitzii被报道在CD患者中显著减少，在UC患者中也有一定程度的减少，相较于健康个体。已有研究表明，F. prausnitzii的培养物及其上清液可在小鼠模型中降低炎症反应并增强肠道屏障功能。这种作用可能与其丁酸盐的产生有关；体外实验显示，丁酸盐可通过抑制NF-κB转录因子和干扰素γ来减轻肠道炎症，同时上调PPARγ的表达。此外，作为一种短链脂肪酸 (Short-chain fatty acid, SCFA)，丁酸盐也是结肠上皮细胞的主要能量来源之一。SCFA还具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，这提示F. prausnitzii可能通过染色质重塑作用于表观基因组。需要注意的是，F. prausnitzii分支内部具有极高的多样性，目前已识别出11个物种水平的聚类。Faecalibacterium属菌株拥有相对较小的核心基因组，说明该属内部存在较高的遗传变异性。令人意外的是，超过80%的Faecalibacterium附加基因及特异基因在现有数据库中仍未明确其功能。
因此，尽管R. gnavus和F. prausnitzii等关键微生物已被鉴定为可能参与IBD发病的潜在因素，但其具体的菌株、功能基因及其导致疾病发展的机制仍有待明确。
4.IBD中微生物潜在功能的变化
多项研究表明，相较于微生物的组成，其功能可能更为重要。在评估肠道微生物的潜在功能时，个体间的变异性较小，这提示来自不同微生物物种的功能存在冗余性。然而，通过宏基因组学评估微生物功能的研究存在一定局限性：约40%–90%的独特蛋白质序列尚未被注释，限制了我们对微生物功能差异的解析能力。
人类微生物组计划的研究结果表明，粪便宏基因组与粪便宏转录组之间的相关性较弱，而粪便宏基因组与粪便蛋白质组之间的相关性则更为微弱。有趣的是，与微生物宏基因组学相比，代谢组学在IBD患者和健康对照之间的区分度更大。IBD患者的粪便代谢物多样性低于健康个体。IBD患者的多不饱和脂肪酸水平较高，如肾上腺酸和花生四烯酸，而
二、IBD疾病前阶段的微生物组变化
1.临床前阶段定义
从前述讨论可以明显看出，仅依靠病例对照研究无法充分阐明肠道微生物在IBD发病机制中的作用。研究包括IBD在内的慢性免疫介导性疾病的临床前阶段，有助于识别在疾病尚未发生之前即已出现、并可能在触发疾病过程中发挥作用的微生物变化。
最早对IBD临床前阶段的研究，采用了来自普通人群队列保藏的连续的血清样本。这些样本包括军队队列 (以色列国防军医疗军团血清库和美军血清库)、护士队列 (Nurse’s Health Study) 以及欧洲前瞻性癌症与营养调查 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition，EPIC) 等癌症筛查人群的队列。虽然这些样本人群并非IBD高风险群体，但由于样本规模庞大，其中部分个体最终发展为IBD，从而使研究者能够分析其在确诊前数年采集的血清样本。
尽管上述研究带来了重要发现，但仍存在诸多局限。首先，这些队列中的样本大多仅限于血清样本。其次，受试者的人口学特征较为局限，例如军队队列中主要为年轻、男性的现役军人；护士队列则为中年女性；而EPIC队列则以老年人群为主。因此，将这些发现推广至更广泛的人群，或用于预测IBD高风险但尚未发病的健康个体时，应保持谨慎。
另一方面，前瞻性研究设计能够采集多种相关样本，并结合其他预先设定的数据，更全面地探究IBD的发病机制。这类研究可收集血液、尿液和粪便样本，同时通过问卷获取饮食和环境风险等信息，从而实现多维度的风险评估。此外，IBD患者的健康一级亲属 (FDRs) 属于发病风险显著升高的人群，可用于识别具有潜在预测意义的生物标志物。在这一背景下，全球多中心的遗传-环境-微生物 (Genetics Environment Microbiome，GEM) 项目于2008年启动，前瞻性地招募并随访CD患者的健康FDRs。考虑到CD年发病率估计为每年0.3%，该研究计划招募5000名健康FDRs，以期在10年的随访期内观察到约100至120例新发CD病例。研究在受试者入组时采集了血液、尿液和粪便样本，用于评估遗传背景、肠道屏障功能 (通过尿液) 、血清抗微生物抗体、
2.肠道微生物组成与CD风险的关联性
基于GEM队列，我们发现肠道微生物组成的显著变化与未来CD的发生风险密切相关。该研究通过粪便DNA的16S rRNA测序，并采用随机生存森林方法，对与CD未来发病风险相关的菌群特征进行了识别。这是一种非线性、非参数的分析方式，用于量化CD的发病风险。将微生物风险评分 (Microbiome Risk Score, MRS) 应用于独立验证队列后，生存分析显示高风险组 (MRS高于中位数) 相比低风险组 (低于中位数) 的风险比为2.24。即使是在距CD确诊前3至5年入组的受试者中，MRS依然能够有效预测其发病风险。在构建MRS的菌群中，贡献度最高的5个菌属包括：R. torques属、Blautia属、Colidextribacter属、Oscillospiraceae科中一类未培养的属级群体，以及Roseburia属。有趣的是，Faecalibacterium属 (在MRS中排名第八) 丰度的升高与MRS值呈负相关，即其增加反而可能与更低的发病风险相关 (见表1)。
表1. IBD临床前阶段肠道菌群的关键变化
基于上述发现，我们进一步推测这些菌属在功能层面上的意义，以及它们可能与发病机制之间的关系。例如，R. torques属是黏蛋白降解菌，其在已确诊CD患者中显著增加；Blautia属也是一种黏蛋白降解菌，在IBD和
总而言之，我们发现肠道微生物组整体结构对CD的发病风险具有影响，而不仅仅是某些特定菌属单独发挥作用。尽管部分在CD临床前期对MRS有贡献的菌属，也曾在病例对照研究中被识别，但另一些则并未在既有疾病状态中表现出相关性。这一发现强调了在疾病尚未发生前评估肠道微生物组成与功能的重要性，有助于深入理解其与疾病发病机制之间的潜在关联。
3.肠道微生物功能与CD风险的关联性
为了探索哪些微生物功能与MRS相关，我们采用了PICRUSt2进行微生物功能预测分析。有趣的是，前10个与MRS显著相关的功能通路均与MRS呈负相关，提示这些功能可能在CD的发生中具有保护作用。这些功能包括：还原型乙酰
这些发现仍需通过宏基因组学或代谢组学分析加以验证。我们在GEM队列中一小部分样本开展的初步粪便代谢组学分析，从1029种粪便代谢物中筛选出24种与MRS显著相关的代谢物。其中，与MRS呈负相关的前10种代谢物包括：胞嘧啶、N,N,N-三甲基-L-丙氨酰-L-
这些发现表明，肠道微生物的组成与功能与CD的发病风险存在关联。目前有理由推测，肠道微生物群落的这些变化可能在诱发黏膜炎症中发挥作用。然而，这些关联最终如何促发CD，其具体机制仍有待进一步研究和明确。
三、肠道微生物与CD其他风险因素的相关性
1.肠道微生物变化与环境暴露
肠道微生物组与CD的其他风险因素可能相关。在GEM项目队列的环境风险分析中，我们发现，生命早期生活在大家庭中以及与狗一起生活与CD的风险降低相关。有趣的是，在5至15岁之间与狗一起生活的参与者与未与狗生活在一起的参与者相比，其肠道中Frisingicoccus、Incertae sedis、Adlercreutzia、Ruminococcaceae UBA1819和Phascolarctobacterium的丰度较高，而Senegalimassilia、Lactobacillus、Dialister和Lachnospiraceae UCG-004的丰度较低。此外，与狗一起生活后的个体，其肠道屏障功能得到改善。这一结果暗示，早期生活中的环境暴露可能影响肠道通透性和微生物组成，从而影响CD的发病风险。
2.肠道微生物组与饮食模式相关
饮食是肠道微生物的重要决定因素，并被认为是发展IBD的潜在环境风险因素。通过使用GEM项目中的食品频率问卷数据，我们发现，类似于“地中海”饮食的饮食模式与健康的FDRs中粪便钙卫蛋白水平的降低相关。这一饮食模式还与Ruminococcus和Dorea的丰度减少，以及有益菌属如Faecalibacterium的丰度增加相关。这表明，“地中海”饮食可能通过影响这些菌属的变化，发挥抗炎作用，从而降低CD发生风险。值得注意的是，这些微生物的差异与MRS相关菌属相似，提示饮食对微生物组及CD风险的影响之间可能存在一定关联。
3.肠道微生物组与上皮屏障功能改变的关联性
我们之前的研究表明，肠道通透性增加与CD风险增加相关。当我们分析肠道屏障功能改变的决定因素时，发现8个属的丰度变化与之相关，其中5个属的丰度降低 (Adlercreutzia、ClostridiaUCG 014、Enterorhabdus、Family XIII UCG 001和Clostridium sensu stricto)，3个属的丰度增加 (Colidextribacter、Streptococcus和Bifidobacterium)。此外，使用PICRUSt2进行微生物功能推断时，我们识别出52条与肠道通透性增加相关的代谢通路，其中8条与
4.肠道微生物组与吸烟状态的关联性
大量综述性文章都提到了吸烟与微生物群的关系。这个问题十分重要，因为研究表明吸烟与CD的风险增加相关，而与UC的风险减少相关，两者与吸烟存在相反的相关性。有趣的是，吸烟还与肠道屏障功能的改变相关，而这一改变已被发现与肠道微生物的组成和功能相关。吸烟、肠道屏障功能、肠道微生物与IBD风险之间的关系是复杂的。仍然有可能吸烟对CD风险的影响是通过微生物群和肠道通透性变化共同介导的。先前的系统性综述发现，吸烟者的粪便样本显示出较低的细菌物种多样性。事实上，较低的α多样性也出现在那些后期发展为CD的个体中。这一证据与通过动物和人类模型分析口腔和肠道微生物组的先前结果一致。然而，将吸烟与肠道微生物失调联系起来的潜在机制仍有太多未知。已有若干化合物和机制被提出可能参与调节这一相互作用。
5.关联与因果关系
大多数探讨IBD患者肠道菌群差异的研究本质上是关联性研究。尽管这些信息有助于提出假设，但这类研究并不能证明因果关系。为了进一步理解这些关联，有必要采用互补的 (体内体外相结合的) 研究方法。在这一背景下，利用体外方法对粪便样本的生化特性进行表征，可用于揭示肠道菌群的酶学特征。当该方法应用于UC发病前的粪便样本时，显示在UC发病前数年粪便蛋白酶和弹性蛋白酶活性即已升高。此外，我们还发现，将UC发病前的肠道菌群移植至无菌小鼠体内，即使在未施加外部炎症诱因的情况下，也可导致受体小鼠体内脂质运载蛋白-2水平升高。目前，我们正在利用来自GEM项目的部分CD发病前样本，对CD的临床前阶段进行研究。我们选取了12对配对的兄弟姐妹样本，这些配对样本包括始终保持健康的对照组与CD个体。通过T细胞转移性结肠炎模型，我们发现接受CD发病前粪便移植的小鼠相比于接受健康同胞粪便的小鼠，在早期表现出更为严重的结肠炎，并伴有粪便代谢谱的改变。这一发现提示，CD发病前粪便中的某些成分可能在CD的发病机制中发挥关键作用。这些结果进一步提示，肠道菌群可能促进蛋白酶的产生，进而增强促炎反应，从而使受体宿主更易发生疾病。
尽管小鼠是一种有效的研究对象，但此类模型通常需要外源性诱因才能诱发结肠炎。在大多数情况下，仅靠肠道菌群移植不足以引发炎症，但其存在对于诱导小鼠表现出结肠炎特征性的表型变化却是必要条件。然而，使用不依赖肠道菌群的模型，仍有助于解析IBD发病机制中的细胞层面过程。无菌
培养组学的应用也有助于解释人类研究中观察到的某些差异。该方法通过从宿主体内分离细菌并对各菌株进行功能性分析，以揭示其潜在作用。通过精细设计的培养条件，可以从特定样本中分离出90%以上的微生物物种。此外，结合高通量技术，可对任意肠道菌群样本进行系统的分类与表型分析。该方法还可与代谢功能分析平台联用，以鉴定具有潜在益生作用的菌株，并深入解析可能具致病潜力的微生物。
尽管这些研究尚不足以确立因果关系，但它们为我们提供了新的见解，即生物标志物变化可能参与炎症诱发与持续，从而促进IBD发病。
四、预防与治疗中的干预策略
MRS及其他与IBD 风险相关的生物标志物，为识别极高或极低 IBD 发病风险的个体提供有力支持。基于这些生物标志物，我们可以开始探索基于个体疾病风险水平的个体化干预策略。然而，目前仍缺乏足够的数据来支持某种特定干预可延缓或预防CD的发生。此外，某一干预措施很可能并不适用于所有高风险人群。随着更精准的风险分层工具的建立，以及能够动态反映疾病风险的替代标志物的识别，我们将更有能力在特定人群中设计干预临床研究。同时，也有必要识别个体风险评估中的差异，这可能提示存在不同的疾病发生路径，从而需要采取差异化的干预策略。即使在如GEM队列这类的大规模高风险人群中，以新发IBD的发生率作为干预研究的主要终点，仍可能需要多年时间才能观察到干预效果。尽管存在上述挑战，来自疾病前队列研究的发现已初步揭示出一系列具有潜力的干预策略 (见图1)。
图1. 在IBD发病前阶段调节肠道微生物的潜在策略
1.微生物组衍生代谢产物的修饰
在探索调节肠道微生物组成的干预策略时，丁酸盐被认为是一种具有潜力的慢性炎症性疾病治疗手段。然而，口服丁酸盐补剂在
2.膳食干预调节肠道微生物
正如前文所述，我们此前的研究发现，一种类似“地中海”饮食模式的膳食结构在健康的IBD高风险人群 (FDR) 中与粪便钙卫蛋白水平的降低相关，并且该饮食模式可减少与CD发病风险增加相关的菌群 (如 Ruminococcus torques) 的丰度，同时提高与CD风险降低相关的Faecalibacterium的丰度。该研究结果与其他研究一致，提示摄入“地中海”饮食可能通过调节肠道微生物组，从而降低CD的发病风险。
当前正在进行的PIONIR研究 (即“高风险个体中IBD发病预防试验”) 评估饮食干预是否能够在IBD一级亲属 (FDR) 中调节与风险相关的微生物或微生物风险评分 (MRS)。此外，这类饮食干预还可能影响其他生物标志物，如肠道通透性和蛋白质组学信号 (临床批号：NCT05211518)。这一策略所面临的主要挑战之一是个体对特定饮食反应的差异性。例如，不同个体在摄入相同食物后血糖反应差异显著，而这种差异已被证实与宿主的肠道微生物组成密切相关。在此背景下，深入理解微生物组成如何影响干预性饮食的获益将具有重要意义。部分研究团队已开始在小鼠模型中进行探索，以鉴别具有潜在预防作用的有益食物。尽管如此，旨在识别可调节IBD生物标志物的特定食物的个体化饮食干预研究在人群中的应用仍较为罕见，即便是在IBD患者中也是如此 (临床批号：NCT05566587)。尽管我们已认识到饮食对微生物具有重要影响，但也应意识到，饮食可能通过除微生物群以外的其他机制发挥有益作用。例如，肠道通透性的改善可通过饮食加以调控，这在先前研究中已有综述报道。
3.糖链干预调节肠道微生物组
粪便糖组的研究是一个令人振奋的领域，有望加深我们对宿主与肠道微生物之间相互作用的理解，尤其是在IBD与健康状态之间潜在差异的探究中具有重要意义。实际上，粪便糖组对于阐明微生物如何与宿主相互作用至关重要，因为该方法能够对肠道黏液层及其组成进行详细特征化。这一研究方向尤其引人关注的原因在于，我们此前发现FUT2基因rs601338位点纯合突变个体与Erysipelotrichaceae丰度增加相关。此外，我们还发现微生物降解岩藻糖的能力与CD风险升高相关。蛋白酶同样可影响黏蛋白的完整性，我们已证实蛋白酶活性与UC风险存在关联。通过应用粪便糖组技术，有研究表明，源自结肠的O-糖基化黏液包被结构能够调节肠道菌群组成。研究还发现，在C1galtc1缺失小鼠中 (该基因缺陷导致其黏蛋白O-糖缺乏主要糖链结构) ，拟杆菌门增加，而厚壁菌门显著减少。另有研究表明，合成聚糖也可调节微生物群的组成与功能。例如，多数肠道致病菌在合成聚糖上生长不良，而这些聚糖可使结肠炎小鼠提高存活率、减少体重下降并改善临床评分。因此，合成聚糖作为一种通过选择性调节肠道微生物组 (如促进关键丁酸产生菌 Roseburia，抑制E. coli) 来改善健康状态的干预策略，具有广阔的应用前景。
4.噬菌体疗法
此前我们发现R. torques与CD风险增加密切相关。因此，通过减少该细菌或任何具有促炎潜力的细菌的丰度，以预防或延缓CD的发生，似乎是一个有吸引力的选择。这一目标可能通过使用特定的噬菌体来实现，以有针对性地减少单个类群的丰度。研究表明，这种方法是有效的，通过引入噬菌体，有针对性地抑制与人类IBD相关的肠道微生物中的共生菌，来减少小鼠的肠道炎症，并且该方法同样适用于人工人类肠道模型和健康志愿者。这项概念验证研究展示了噬菌体疗法作为修改特定菌群的潜力，可以作为预防性干预措施，用于延缓IBD的发生。然而，如何控制噬菌体的选择性仍是一个挑战。
5.粪便微生物移植在调节肠道微生物组及IBD风险中的潜在应用
已有多项研究评估了粪便微生物移植 (Faecal Microbiota Transplantation, FMT) 在调节肠道微生物组成和功能中的作用。尽管这一方法具有潜力，但其有效性高度依赖于供体、受体及疾病类型。到目前为止，我们未见有研究探讨过将健康供体的FMT应用于健康的高风险个体。尽管已有严格的筛查流程，包括对供体的粪便和血液进行检测，以减少潜在的健康风险，但大多数FMT研究缺乏对供体和受体的长期跟踪观察。健康供体的肠道微生物群可能会随着时间发生变化，并且将来可能会发展为其他疾病。基于GEM项目的数据，也许通过移植已去除潜在疾病相关微生物群，但富含疾病保护性菌种的粪便，将会带来益处。未来的研究应进一步探索更具针对性的策略，以优化被转移的微生物物种在作为风险调节因子方面的选择。
未来展望
鉴于前瞻性队列研究在界定IBD发病前阶段中的重要性日益凸显，目前亟需在不同地理区域和族群中建立更多的队列，以验证已有发现的普适性。此外，验证这些早期信号对于确保未来干预措施在临床试验中可能产生的积极效果至关重要。任何临床试验都需要招募特定的高风险人群，以确保研究的可行性。由于直接观察疾病发展的变化通常需要长期随访，因此研究结局往往需依赖未来疾病风险的替代指标。
尽管本综述主要聚焦于肠道细菌在IBD发病机制中的作用，但真菌和病毒也可能在其中发挥重要作用。已有研究发现，抗酿酒酵母抗体 (ASCA) 水平升高与CD风险增加相关。此外，尽管真菌仅占人体肠道微生物组的约0.1%，但它们在肠道不同微生物群落，尤其是真菌与细菌之间的跨界相互作用中可能具有显著影响。真菌还可调节免疫应答的某些环节，如炎症小体的激活。然而，关于肠道真菌组的研究大多来源于病例对照研究或动物实验。类似的假设也适用于病毒组。例如，有研究报告称，EB病毒感染在IBD患者中更为常见，且与疾病严重程度相关。随着深度宏基因组测序技术的发展，研究肠道真菌组和病毒组的影响变得更为可行，尽管此类分析仍需获取疾病前阶段的粪便样本。
总结
总之，目前已有充分证据表明肠道微生物在CD发病风险中起着关键作用。此外，多种与CD发病风险相关的因素也与微生物组成的差异密切相关，提示肠道微生物群可能作为CD发病机制中的介导因子或驱动因素 (见图2) 。这些数据强调了利用发病前队列研究以深入解析致病机制 (包括肠道微生物作用) 的重要性，这对于未来预防策略的制定具有关键意义。肠道微生物群作为CD发病标志物的发现也表明，其组成具有可调节性，因而可成为潜在的治疗靶点。因此，通过调节微生物以促进有益菌，减少促炎菌，可能有助于延缓甚至预防CD的发生。
图2. 与克罗恩病发病风险相关的肠道微生物受多种环境及宿主遗传因素影响
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