阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的血液系统疾病，其主要特征是补体介导的溶血、血栓形成及骨髓衰竭等。补体抑制剂改变了PNH的治疗格局，成为重要的一线治疗药物，但血管内溶血仍可以突破性溶血（BTH）的形式发生。BTH的发生机制多样，不同补体抑制剂由于靶点及机制不同，BTH发生率存在差异。因此，清晰认识不同补体抑制剂治疗PNH中BTH的发生特征，有助于提升PNH治疗预后。基于此，本期内容特邀武汉大学中南医院何莉教授梳理不同补体抑制剂在研究中的BTH发生数据，并围绕BTH的科学评估及应对策略展开全面探讨。同时，本文特邀武汉大学中南医院周芙玲教授分享经验与见解，以期优化临床实践，进一步改善患者的生存和生活质量。

BTH的定义标准与临床表现

BTH是补体抑制剂效果不佳或失去疗效的表现，主要表现为血管内溶血和经典PNH症状的再次出现。欧洲血液和骨髓移植学会重型再障工作组（EBMT-SAAWP）将临床BTH定义为血红蛋白在2周内下降≥2g/dL或出现溶血的临床症状或体征，且实验室证明血管内溶血增加（与最近的可用值相比，乳酸脱氢酶[LDH]>1.5×正常值上限[ULN]）¹。目前不同临床研究中BTH的定义标准尚未完全统一（表1）²。

表1 不同临床研究中BTH的定义标准²

监测BTH症状及指标，分级评估严重程度

考虑到BTH的危害性，临床需要在使用补体抑制剂治疗过程中积极监测BTH相关症状及实验室指标。《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》³中明确指出，对有良好治疗反应（LDH＜1.5×ULN、补体活性被完全抑制）的患者，若观察到间断的突破性血管内溶血（血红蛋白下降、LDH升高、PNH症状再次发作），需考虑是否存在激活或放大补体活性的因素（如感染、药物等）。对于已明确发生BTH的患者，可结合实验室指标及临床症状评估BTH严重程度（表2）⁴。

表2 BTH的严重程度分级

不同补体抑制剂治疗PNH，BTH发生率存在差异

由于药物靶点及作用机制的差异，不同补体抑制剂的BTH发生率有所不同。不同3期临床研究中（图1）²，对于未经补体治疗的PNH患者：

COMMODORE 2研究：依库珠单抗26周时BTH发生率14.5%，可伐利单抗26周时BTH发生率10.4%。

ALXN 301研究：瑞利珠单抗26周时BTH发生率4%，2年BTH发生率6.2%，6年BTH发生率15%。

PRINCE & APL2-307研究：Pegcetacoplan 26周BTH发生率0%，48周BTH发生率28%

APPOINT研究：伊普可泮24周BTH发生率0%，48周BTH发生率5%

图1 不同临床研究中补体抑制剂初治PNH患者的BTH发生率²

合理选择补体抑制剂，尽力降低BTH发生风险

对于未经补体治疗的PNH患者，选择BTH发生率更低的补体抑制剂可以帮助患者减少PNH治疗中BTH的发生。近端补体抑制剂伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环持续放大效应，从而有效降低BTH发生风险。APPOINT-PNH研究显示⁵，在未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中，伊普可泮治疗24周时无患者发生BTH；治疗48周时，仅有2例患者发生BTH，校正的年度临床BTH率仅为0.05，且BTH在未停用伊普可泮的情况下消退。

正因如此，近端补体抑制剂伊普可泮成为临床管理BTH的重要手段。《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》指出³，对于发生BTH且目前使用C5补体抑制剂的患者，可以转化为近端补体抑制剂；或在提高C5补体抑制剂剂量仍无效时，转为近端补体抑制剂如伊普可泮。值得注意的是，在发生BTH的情况下，不建议终止补体抑制剂治疗，因为停药可能导致一系列溶血相关的并发症。

专家点评

BTH是补体抑制剂治疗PNH过程中的溶血加重现象，可引起多种症状及并发症。临床实践中需动态监测血红蛋白、LDH等BTH相关实验室指标，同时密切关注BTH相关症状，以便早期识别、分级评估并及时干预。当前，国内外已上市C5补体抑制剂和补体B因子抑制剂等补体抑制剂。由于靶点和机制差异，不同补体抑制剂在临床研究中表现出差异化的BTH发生率及严重程度。近端补体抑制剂伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环持续放大效应，且具有稳定的药代动力学特征，从而表现出较低的BTH发生率，治疗24周时BTH发生率为0%，48周时仅5%，是临床治疗PNH的重要选择。

点评嘉宾

周芙玲 教授

武汉大学中南医院血液科主任，武汉大学二级教授，一级主任医师，博士生导师

湖北省新世纪高层次人才，湖北省“楚天英才计划”医疗卫生人才

2006年毕业于西安交通大学。2011-2014年先后在美国MD Anderson癌症中心及斯坦福国际研究院进行博士后研究，研究方向为血液肿瘤相关基因及分子靶向治疗

主持国家重点项目1项，国家自然科学基金5项，科技部创新专项1项。在NAT COMMUN, Clin Cancer Res，Blood Cancer J，EClinicalMedicine 及 Mol Cancer 等期刊发表1 区论文30篇

国家发明专利26项。主持全国医学专业教育指导委员会、中华医学会、湖北省教学改革项目等10项，主编“十三五”及“十四五”规划教材2部，主持研究生精品课程建设项目，虚拟仿真及MOOC课程建设项目等7项

现任中华医学会教育技术分会委员，中国医师学会血液科医师分会委员，湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专委会主任委员，湖北省医学生物免疫学会青年委员会主任委员，湖北省卫生健康行业妇联副主席

分享嘉宾

何莉 教授

武汉大学中南医院血液科主任医师，硕士生导师

任职全国高等医学教育学会临床医学教育研究会诊断学分会青年委

省医学生物免疫学分会血液免疫专委会细胞因子调控分会副组委

中国老年学和老年医学学会老年病学会血液（湖北）专家委员会副组委

亚太医学生物免疫学会学术委员

湖北省医学生物免疫学分会学术委员会委员

湖北省临床肿瘤学会（ESCO）专家委员会委员

2018-2020以国家公派访问学者身份在美国劳伦斯伯克利国家实验室进行有关血液肿瘤相关发病机制方面的研究

近年来主持关于多发性骨髓瘤的国家级和省级自然基金课题共3项，主持武汉大学医学部的教改项目课题4项。近5年已发表相关论文十余篇

审批码FAP0046675-100100，有效期为2025-05-20至2026-05-19，资料过期，视同作废

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