布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世促进了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗模式的革新，显著改善患者的预后和生存状况¹。不同于共价BTKi的作用机制，新一代非共价BTKi匹妥布替尼，通过可逆性占据BTK活性位点，不受C481S突变影响，其结合亲和力是伊布替尼的10倍；同时具有更高的选择性，抑制BTK激酶的选择性比98%的其他激酶高300倍，脱靶效应更低^2,3。

近日，礼来宣布全球多中心III期BRUIN CLL-314临床研究达到主要终点——在初治或未接受过BTKi治疗人群中匹妥布替尼的独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）达到非劣效性，且显著优于伊布替尼（P＜0.05）⁴，有望进一步提高初治CLL/SLL患者的生存获益。

匹妥布替尼创新机制，为共价BTKi耐药CLL/SLL带来曙光

BTK是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，其异常活化与B细胞肿瘤的发生、发展密切相关⁵。BRUIN和BRUIN CLL-321研究数据显示，接受匹妥布替尼方案的复发难治性CLL/SLL（R/R CLL/SLL）患者的ORR为69%~81.6%，中位无进展生存期（PFS）为14~19.4个月，整体耐受性良好^6,7。基于匹妥布替尼的良好疗效和安全性，其获得美国食品药品监督管理局的加速批准，成为全球首个且目前唯一获批用于治疗R/R CLL/SLL的非共价BTKi，并被纳入《2025中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南》，作为R/R CLL/SLL的I级治疗推荐⁸。匹妥布替尼在初治和未接受BTKi治疗的CLL/SLL人群中广泛布局，BRUIN CLL-314和BRUIN CLL-313等大型全球多中心III期临床研究夯实了其在初治/BTKi未经治人群中的确切疗效和良好安全性。

匹妥布替尼再传捷报，初治CLL/SLL患者再添新选择

BRUIN CLL-314研究是一项全球、开放标签的III期随机对照研究，纳入了初治和既往未接受过BTKi治疗的CLL/SLL患者，主要终点为IRC评估的ORR，以评估匹妥布替尼对比伊布替尼的非劣效性；关键次要终点为PFS，以评估匹妥布替尼对比伊布替尼的优效性。其他次要研究终点包括总生存期（OS）、缓解持续时间、严重不良事件等⁹。

2025年7月29日，礼来宣布BRUIN CLL-314研究达到预设的主要终点⁴，经IRC评估，研究在预处理人群和意向治疗人群中均达到ORR非劣效性的主要终点。ORR结果支持匹妥布替尼显著优于伊布替尼（P<0.05）。PFS这一关键次要终点在当前分析中尚未成熟，但呈现有利于匹妥布替尼的趋势。计划在后续分析中进行正式的PFS优效性检验。未观察到OS受损。

BRUIN CLL-314是目前首个纳入初治CLL/SLL患者的头对头对比匹妥布替尼和伊布替尼的临床研究。初治患者亚组（n=225）中匹妥布替尼的PFS数据显现出尤为显著的优势；安全性方面，匹妥布替尼在该研究中的总体安全性数据与既往报道的研究数据相似。该项研究的详细数据将于2025年下半年的国际会议上正式发表。

值得一提的是，中国多家医院也参与了包括BRUIN CLL-314研究在内的多项临床研究，为匹妥布替尼未来在中国的CLL/SLL适应症获批奠定了基础。

邱录贵教授点评:

BTKi已经成为CLL/SLL患者一线或二线治疗的优先选择，目前临床广泛应用的是共价BTKi。尽管共价BTKi疗效和安全性良好，但部分患者会出现耐药导致的疾病进展或不耐受情况，进而导致治疗中断。因此，临床上亟需能够解决不耐受和耐药问题，同时进一步提升疗效的新型治疗药物。非共价BTKi的出现为突破这些困境提供了新的方向，匹妥布替尼在BRUIN CLL-314研究中展现的疗效优势，尤其是在初治患者中呈现的PFS优势，进一步验证了其在CLL/SLL治疗中的潜力，有望为临床治疗带来更多选择，更好地满足患者的长期治疗需求。

李建勇教授点评:

匹妥布替尼作为一种非共价BTKi，其作用机制具有独特优势：通过与BTK的ATP结合区域广泛的相互作用，不依赖Cys-481位点，与Cys-481突变的BTK仍可结合，为共价BTKi耐药患者提供了全新的治疗选择^2,10。Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究结果证实，匹妥布替尼治疗既往接受共价BTKi治疗的CLL患者，ORR达81.6%，中位PFS为19.4个月7。近期Ⅲ期BRUIN CLL-321研究进一步证实：与Idelalisib联合利妥昔单抗/苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案相比，匹妥布替尼显著降低疾病进展风险46% 6。BRUIN研究和BRUIN CLL-321研究为匹妥布替尼治疗线数前移奠定了数据基础，有望惠及初治患者。

金洁教授点评:

作为首个在初治CLL/SLL患者中开展匹妥布替尼 vs 伊布替尼的头对头Ⅲ期临床试验，BRUIN CLL-314研究成功达到主要终点（ORR非劣效且显著更优，P<0.05）4，为初治患者提供了新的一线治疗选择。此外，匹妥布替尼的PFS呈现更优趋势，提示匹妥布替尼可能进一步延长患者生存。该试验不仅填补了非共价BTKi在初治人群中的头对头研究空白，更通过中国研究中心的参与推动本土化应用进程。未来数据成熟后，有望进一步优化CLL/SLL患者的治疗策略，让更多患者受益！

邱录贵 教授

主任医师 博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家  

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员

中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项。

获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项。

李建勇 教授

南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会淋巴瘤专委会候任主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

研究方向淋巴瘤基础研究及临床转化

金洁 教授

医学博士，二级教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院终身教授

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

中国医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

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