作者：魏佳慧综述,吴玉梅审校，首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院妇科肿瘤科

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,90%为上皮性卵巢癌[1]。 早期卵巢癌的临床表现不典型,超过70% 的患者诊断时已为晚期,5 年生存率低于50% [2]。 据 2020 年统计,全球新发卵巢癌病例313959 例,新增死亡病例207252 例,预计到2040 年卵巢癌的发病人数将超过445000例[3]。 高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)是上皮性卵巢癌中最常见和最具侵袭性的病理类型,占所有卵巢癌病例的70%,占死亡病例的近80%,晚期患者5年生存率仅为20% ~30%,严重威胁女性生命健康[4,5]。 目前指南推荐手术联合化疗以及化疗后的维持治疗作为晚期HGSOC患者的主要治疗模式[6]。但由于肿瘤的异质性以及患者个体的差异性,25%的患者初次治疗时会出现铂耐药复发,随着复发次数增多,铂敏感患者也会逐渐进展为铂耐药[7]。 铂耐药复发是导致HGSOC患者病死率高的主要原因之一。 出现铂耐药复发的患者治疗手段有限,中位总生存期仅为9 ~12 个月[8]。 铂类化疗的敏感性是决定晚期及复发性HGSOC 患者预后及治疗方案选择的主要依据。 已有研究表明细胞代谢改变在肿瘤的发生发展及铂耐药中发挥重要作用,代谢重编程被认为是肿瘤恶性行为的重要特征之一,从铂敏感向耐药的演变过程中,代谢重编程呈现阶段性特征:早期以糖酵解增强为主,晚期则伴随脂质和氨基酸代谢的适应性改变[9]。代谢重编程主要是通过修饰代谢为肿瘤微环境中的癌细胞提供生长和增殖所需要的大量能量和中间代谢产物[10]。 肿瘤的发生发展与葡萄糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和三羧酸循环的变化密切有关,其中代谢中间体可以为细胞成分的生物合成提供前体,并帮助维持细胞能量稳态[11]。 代谢重编程不仅为卵巢癌细胞提供增殖所需的能量和生物大分子前体,还通过调控氧化应激、表观遗传修饰和肿瘤微环境重塑,直接参与铂耐药的形成。 因此,本文拟从葡萄糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等角度阐述代谢重编程与卵巢癌发展及铂耐药的研究进展,旨在为卵巢癌的诊疗提供新的思路。

1  葡萄糖代谢

葡萄糖是人体最基本的能量来源之一,也是细胞众多生化代谢途径的基本底物。 在20世纪20年代, “Warburg 效应”被提出,与大多数正常组织不同,癌细胞倾向于将葡萄糖“发酵”成乳酸,即使在有氧条件下大多数癌细胞也会优先通过糖酵解途径产生的能量来满足其需求,有氧糖酵解能为肿瘤增殖提供更快的能量供应,并提供便于细胞合成所需要的代谢中间产物,有助于肿瘤的快速增殖[12]。 癌细胞通过代谢变化来维持其致瘤性和适应环境条件,如缺氧和营养饥饿。 代谢途径的改变不仅促进了卵巢癌细胞的生存和增殖,而且使其具有转移、产生化疗耐药性、维持肿瘤干细胞表型和逃避抗肿瘤免疫应答的能力[13]。 最近的研究表明,癌基因和各种肿瘤调节因子可以调节肿瘤细胞中参与葡萄糖代谢的关键蛋白和限速酶,包括葡萄糖转运体1、己糖激酶(hexokinase,HK)等,进而调控多种下游靶基因和信号通路,促进肿瘤细胞的增殖和转移[11]。 有研究显示,在癌症恶病质中参与葡萄糖代谢限速步骤的3种关键酶的基因表达显著上调:HK、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)和 磷酸甘油酸变位酶,提示其葡萄糖代谢受损状态[14]。

1. 1　葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUT)　为了促进糖酵解,卵巢癌细胞表现出GLUT的显著表达,尤其是在HGSOC中。 研究发现,GLUT1 作为启动糖酵解途径第1步的亚型,在各种类型的卵巢癌中表达水平升高,在晚期卵巢癌中显著升高。 GLUT1可将葡萄糖转运到细胞内,已被证明是卵巢癌发生的基础之一,也是应激诱导糖酵解的关键调节因子[13]。 有研究表明,GLUT1 和(或)GLUT3 的过表达与多种癌症类型的不良生存结局有关,包括乳腺癌、肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌等[13,15]。 肿瘤细胞通过对代谢重编程(特别是有氧糖酵解)表现出高可塑性来获得化疗耐药性,从而有助于其独特表型性状的发展[16]。 癌细胞消耗更多的葡萄糖,并且通常过度表达GLUT,这些转运蛋白已成为开发抗癌药物的潜在靶点[17]。 GLUT抑制剂已被证明在调节糖酵解和癌细胞增殖速率方面具有显著的疗效,GLUT1的易位阻滞可导致葡萄糖缺乏,进而增强卵巢癌细胞的自噬[18]。 GLUT1 表达升高不仅加速葡萄糖摄取,还通过激活mTORC1信号促进肿瘤干细胞特性,从而降低铂类药物敏感性[13,18]。

1. 2　HK　HK是催化葡萄糖代谢的第1步,可将葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸,HK会影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向。 HK由5 种主要亚型组成:HK1、HK2、HK3、HK4 和 HKDC1。 HK2 主要存在于胰岛素敏感组织和肿瘤细胞中,其功能包括糖酵解的代谢重布线、自噬的调节和细胞死亡刺激的屏蔽[19]。 研究显示在HGSOC中,HK2表达升高,可促进糖酵解和抑制凋亡,并导致化疗耐药[20]。 研究发现HK2 可通过FAK/ ERK1/2 信号通路介导的基质金属蛋白酶9/转录因子NANOG/盒转录因子9(MMP9/NANOG/SOX9)的表达来控制乳酸生成并促进卵巢癌转移,HK2活性的增加也可以参与血管生成,磷酸化的HK2可增强线粒体自噬活性,最终导致卵巢癌顺铂耐药和癌细胞存活[19]。

1. 3　PFK　PFK1 是糖酵解途径的第2 种限速酶,它催化果糖6-磷酸转化为果糖-1,6-二磷酸,这一不可逆步骤决定了糖酵解的速率和水平,是糖酵解过程中的关键调节点,四聚体的形成是PFK1 的功能活性所必需的[19]。 PFK 受果糖-2,6-二磷酸的调节,而果糖-2, 6-二磷酸酶3(PFKFB3)是果糖-2,6-二磷酸的主要来源。 有研究表明,卵巢癌组织中的PFKFB3明显高于正常卵巢组织,并与肿瘤分期、分级和浆液亚型相关, PFKFB3 可通过抑制卵巢癌细胞凋亡和NF-κB信号通路诱导卵巢癌乳酸生成、化疗耐药性,从而促进肿瘤生长转移,与卵巢癌的不良预后相关[21]。

1. 4　丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PKM)　PKM 是催化糖酵解的最后一个不可逆步骤,PKM2以多种形式共存,如单体、二聚体和四聚体,PKM2 二聚体可以通过转录调节促进有氧糖酵解[22]。 高表达的PKM2 与肿瘤生长相关,是卵巢癌预后不良的因素之一[20]。研究表明,下调PKM2可增强奥拉帕尼在卵巢癌细胞中的抗肿瘤活性并诱导癌细胞的DNA损伤[23]。研究也发现,受体酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶2和卵泡刺激素可直接靶向PKM2 的表达,从而促进有氧糖酵解,刺激卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移和顺铂耐药[24]。

1. 5　乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)　LDH是参与糖酵解催化丙酮酸还原成乳酸的又一重要的酶,研究表明血清中高水平的LDH是上皮性卵巢癌顺铂耐药和不良预后的预测因素,敲低LDH不仅能提高癌细胞对多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性,还可显著促进PARP抑制剂对肿瘤生长的抑制作用[20]。 靶向LDH抑制糖酵解可以恢复顺铂耐药细胞的敏感性[25]。综上所述,葡萄糖代谢重编程可能通过以下机制协同促进卵巢癌进展及铂耐药:①有氧糖酵解加速产生三磷酸腺苷(ATP)和乳酸,酸化微环境诱导免疫抑制;②关键酶(如HK2、PKM2)通过激活FAK/ERK 等信号通路增强癌细胞侵袭性;③LDH介导的乳酸堆积通过激活缺氧诱导因子1α(HIF-1α)稳定化,进一步上调GLUT和糖酵解酶表达,形成耐药正反馈循环。

2   脂质代谢

脂质代谢重编程不仅为卵巢癌细胞提供膜合成原料和能量储备,还通过调控胆固醇摄取、脂肪酸氧化及信号转导通路,直接参与铂类药物的外排和耐药性形成。 许多上皮性肿瘤生长在脂肪组织附近或转移到脂肪组织。 脂质由数千种不同类型的分子组成,广泛分布于细胞器中,是细胞膜的重要组成部分,可以作为细胞内转导信号的第二信使,在营养物质有限的情况下也是重要的能量来源。 研究表明,在恶性肿瘤中脂质的摄取和储存升高,其中胆固醇和脂肪酸代谢失调最为突出,脂质代谢相关因子可能成为卵巢癌铂耐药的预测指标及治疗的新靶点[26]。 脂质通过质膜上的多种脂肪酸转运体导入细胞,这些转运体包括低密度脂蛋白受体、脂肪酸转运蛋白(FATPs)、脂肪酸转位酶和脂肪酸结合蛋白(FABPs)。 卵巢癌常转移至富含脂肪的器官大网膜,这表明从环境中吸收脂质有助于癌细胞生长转移。

2.1　β氧化　脂肪酸β氧化是指在一系列酶的作用下,α 碳原子和β碳原子之间的链接断裂,生成乙酰辅酶A和脂肪酰辅酶A。 脂肪酸β氧化过程可概括为活化、转移、β 氧化及最后经三羧酸循环被彻底氧化生成CO2和H2 O并释放能量等。 脂肪酸β氧化与铂耐药性有关,同源盒内发育调节因子NKX2-8 的基因消融可促进脂肪微环境中上皮性卵巢癌细胞的脂肪酸代谢重编程,从而产生耐药性[11]。

2. 2　胆固醇代谢　胆固醇是一种环戊烷多氢菲的衍生物,广泛存在于人体各组织中,其功能主要是构成细胞膜的重要成分,参与细胞膜运输、信号转导和细胞极化,以及合成类固醇激素、维生素D和胆汁酸等,恶性肿瘤为满足其快速生长的能量和物质需求常表现出能量代谢的紊乱,其中总胆固醇水平与总癌症死亡率成正相关,恶性腹水中胆固醇可激活肝X受体α/ β(LXRα/β)促进卵巢癌化疗耐药[27]。 研究显示,细胞获取胆固醇的内源性和外源性途径之间的平衡是影响卵巢癌铂耐药的因素之一[26]。 Criscuolo 等[28]发现铂耐药卵巢癌细胞显示出胆固醇生物合成减少,并且主要依赖于外源性胆固醇的摄取来满足其需要;在耐药细胞中,参与胆固醇合成的酶(法尼基二磷酸合酶和氧化鲨烯环化酶)的表达均下降,而细胞外胆固醇摄取的主要媒介低密度脂蛋白受体的表达则增加;引人注意的是,用他汀类药物抑制胆固醇合成可减少顺铂诱导的细胞凋亡。 Huang等[29]也证实铂耐药患者低密度脂蛋白和胆固醇水平均高于铂敏感患者,铂耐药卵巢癌细胞中低密度脂蛋白受体表达上调导致外源性胆固醇摄取增加,有助于肿瘤细胞在不消耗大量能量的情况下获得快速生长所需的胆固醇。

2. 3　脂肪酸代谢　脂肪酸是细胞的重要能量来源和结构成分,脂肪酸代谢涵盖脂肪酸摄取、合成、氧化过程。 脂肪酸通过特定的脂肪酸受体和结合蛋白进入癌细胞,用于膜合成、能量代谢(β氧化)或脂质衍生的细胞信号分子(花生四烯酸和亚麻酸的衍生物)。脂肪酸合酶(FASN)是一种将乙酰辅酶A转化为饱和脂肪酸的重要酶。 FASN在卵巢癌中高表达,与低生存率相关[30]。 细胞在不同的膜转运蛋白的帮助下导入外源性脂肪酸,从而促进跨质膜的有效转运,最明确的转运蛋白包括脂肪酸转位酶(CD36)、溶质载体蛋白家族27(SLC27)的成员,也称为脂肪酸转运蛋白家族和质膜脂肪酸结合蛋白。 CD36是一种在细胞表面表达的膜糖蛋白,通过与脂肪酸结合发挥作用,并促进它们跨膜运输以进行脂质生物发生和其他过程。Ladanyi 等[31]进行的一项研究表明,与原代人网膜脂肪细胞共培养的卵巢癌细胞在质膜中表达CD36水平升高,促进外源性脂肪酸摄取,抑制CD36可降低卵巢癌的细胞内活性氧水平。 脂肪酸结合蛋白4(FABP4)是一种参与脂肪细胞和卵巢细胞之间脂质直接转移脂质代谢异常通过以下途径驱动铂耐药:①外源性胆固醇摄取增加(如低密度脂蛋白受体上调)改变细胞膜流动性,减少顺铂内流;②FASN和CD36 介导的脂肪酸合成和摄取增强活性氧(ROS)清除能力,降低铂类药物诱导的DNA损伤;③FABP4 等转运蛋白通过激活PI3K/AKT通路抑制凋亡信号。

3　氨基酸代谢

苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等氨基酸代谢素乱也是卵巢癌生物代谢紊乱的关键代谢途径。 既往研究检测了临床卵巢癌患者的恶性腹水样本发现氨基酸代谢紊乱,其中丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺浓度随着腹水pH升高而升高,且与细胞因子白细胞介素-8 诱发的炎症反应呈正相关[33]。

3. 1　谷氨酰胺　葡萄糖和谷氨酰胺对癌细胞增殖至关重要,它们可为大分子合成提供生物能量学和中间体,当葡萄糖稀缺时,癌细胞比正常细胞更快地将谷氨酰胺转化为乳酸;在卵巢癌细胞中,谷氨酰胺剥夺会降低细胞生长,显著增强细胞凋亡,停止G1期的细胞周期,并增加活性氧的产生[34]。 在铂耐药卵巢癌细胞中,谷氨酰胺ASCT2 和谷氨酰胺酶转运蛋白表达增加,显示出对谷氨酰胺可用性的显著依赖性;与铂敏感细胞系相比,这导致了更高的耗氧率,这表明通过三羧酸循环对谷氨酰胺消耗的依赖性更强,由此可见铂耐药性可以通过维持高水平的谷氨酰胺酶表达来实现[35]。

3. 2　谷胱甘肽　谷胱甘肽在细胞中具有多种作用,例如活性氧清除剂、异源性代谢的干预剂和半胱氨酸的储存库。 所有这些活动对于维持正常细胞的稳态都很重要,但也可能构成癌细胞的优势,允许疾病进展和对治疗的耐药性[36]。 已有研究报道,谷胱甘肽通过多种机制介导对顺铂和卡铂的耐药性,例如减少药物摄取、增加细胞内药物解毒或失活、增加DNA修复和抑制药物诱导的细胞凋亡氧化应激[37]。 高谷胱甘肽水平或谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTP1)活性与顺铂或卡铂耐药有关[38]。 Sawers 等[39]发现 GSTP1 的稳定缺失显著且选择性地增加了A2780卵巢癌细胞对顺铂和卡铂的敏感性。

3. 3　其他氨基酸　在精氨酸缺乏的情况下,网膜脂肪基质细胞已被证明可通过分泌精氨酸来刺激肿瘤细胞生长,精氨酸跨细胞膜的吸收和运输由阳离子氨基酸转运蛋白介导,这些蛋白在卵巢癌中高度表达,并参与精氨酸的代谢重编程,最终促进铂类耐药性[40]。 此外,研究表明吲哚胺 2,3-双加氧酶1 水平升高的卵巢癌细胞可通过下调ROS/p53 通路表现出铂类耐药性[41]。氨基酸代谢紊乱通过多维度机制影响铂敏感性: ①谷氨酰胺依赖增强为三羧酸循环提供碳源,维持耐药细胞的能量稳态;②谷胱甘肽合成增加中和铂类药物诱导的ROS,阻断凋亡通路;③精氨酸代谢重编程通过调节p53通路活性抑制DNA损伤应答。

4　卵巢癌代谢关键酶抑制剂

越来越多的研究证实,通过抑制代谢关键酶可影响肿瘤发生发展及化疗耐药。 GLUT抑制剂BAY-876 (贝达克洛)在卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR3及异种移植瘤模型实验中显示出显著抑制肿瘤生长的作用[42]。 糖酵解限速酶HK2的选择性抑制剂2-脱氧葡萄糖能够增强顺铂在卵巢癌细胞中的抗肿瘤作用,并增强癌细胞对顺铂的敏感性[43]。 Bauerschlag 等[44]发现,FASN 抑制剂cerulenin(赛鲁宁)与顺铂连续治疗可显著降低卵巢癌顺铂耐药细胞株中顺铂的半数抑制浓度。 上述代谢途径并非孤立存在,而是通过代谢物交叉互作(如糖酵解产生的乙酰辅酶A促进脂肪酸合成)和信号通路整合(如HIF-1α同时调控GLUT1和LDHA),形成促癌及耐药的协同网络。 靶向单一代谢酶可能因代偿机制受限,未来需探索多靶点联合干预策略。 因此,靶向抑制代谢重编程的关键酶有望成为卵巢癌治疗的新靶点。

5　小　结

卵巢癌作为最致命的妇科恶性肿瘤,威胁女性生命健康。 早期症状不典型及化疗耐药是卵巢癌高病死率的重要原因。 目前,随着代谢组学的发展,已有研究证实卵巢癌代谢通路与脂质代谢、氨基酸代谢及能量代谢紊乱密切相关,相较于正常组织,肿瘤细胞生长增殖过程中其代谢途径会发生改变,以便为肿瘤增殖迁徙提供大量能量及中间代谢产物,靶向抑制代谢关键酶可影响肿瘤发生发展及化疗耐药。 目前肿瘤细胞代谢途径改变的机制及开发新型靶向药物仍有待更深层次的研究证实,从而为卵巢癌的诊疗提供新的思路。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志2025年6月第41卷第6期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)