作者：新疆医科大学第六附属医院脊柱外一科      麦麦提艾力·艾合买提

脊髓损伤（SCI）是一种严重的神经系统疾病，可导致患者肢体功能丧失或终身残疾。按照损伤原因，SCI可分为创伤性脊髓损伤（TSCI）和非创伤性脊髓损伤（NTSCI）。TSCI是指机械性外力直接作用导致脊柱骨折和/或脱位引起的SCI，其主要由交通事故、暴力、运动或跌倒等事件引起。最近研究发现，我国TSCI的年发病率约为60/100万，处于亚洲地区TSCI年发病率（12．1/100万～61．6/100万）的较高水平。但TSCI的治疗效果仍不理想，预后较差，对患者身体及心理健康均造成严重影响。近年来，针对TSCI的发病机制和临床治疗开展了广泛而深入的研究，尽管对其病理生理过程有了更深入的理解，但脊髓神经功能的重建仍是临床面临的重大挑战，尚无有效的治疗手段。笔者对TSCI的发病机制及治疗研究进展进行回顾，以期为未来研究提供参考。

TSCI的发病机制

TSCI的发生与发展是一个复杂的病理生理过程，主要可分为两个阶段，即原发性损伤和继发性损伤。

原发性损伤      原发性损伤是指外伤发生时直接作用于脊髓的初始机械性外力导致的损伤。TSCI的严重程度主要取决于初始损伤的外力强度及脊髓受到压迫持续的时间。最常见的原发性损伤形式是撞击加上持续的压迫，通常是由于爆裂骨折后骨碎片压迫脊髓或骨折脱位后压迫脊髓引起的。原发性损伤后，结构损伤和血管功能障碍会导致脊髓水肿和缺血坏死，表现为出血、血管痉挛、血栓形成、自动调节失效以及血脊髓屏障的破坏。

继发性损伤       继发性损伤是指在原发性损伤发生后延迟出现的脊髓组织损伤，可能持续数小时至数周。其表现包括脊髓出血、水肿、缺血、自由基损伤、电解质失衡、毒素的过度释放，引发大量神经元凋亡、残留神经纤维脱髓鞘和断裂神经元远端发生沃勒变性等一系列生物学事件。根据病理机制和时间进程，继发性损伤可分为急性期、亚急性期和慢性期三个阶段。急性期通常在初始损伤后的48h内表现出迅速且显著的生理变化。在这一阶段，受损区域会经历血管损伤，导致血液供应减少，并引发炎症反应，释放炎症介质，进一步造成细胞损伤。离子失衡也是急性期的重要特征，细胞内Na+和Ca2+浓度的增加导致细胞功能的紊乱和兴奋性毒性状态。与此同时，自由基的生成显著增加，造成氧化应激，损伤细胞膜并引发脂质过氧化，最终导致水肿和细胞坏死，影响周围组织的健康。如果急性继发性损伤未得到有效控制，将进入亚急性继发性损伤期，该阶段的特征是神经元凋亡增加，轴突脱髓鞘现象显著，髓鞘的破坏降低了神经信号的传导效率；沃勒变性过程开始显现，表明神经纤维的退行性变化，并伴随轴突重塑尝试修复损伤，神经胶质细胞大量增生，形成瘢痕组织保护受损区域，但可能抑制再生。若亚急性继发性损伤未能逆转，损伤将逐步发展为慢性继发性损伤，其特征是形成囊性腔、轴突枯死和神经胶质瘢痕成熟。

继发性损伤中不同病理表现的机制包括：（1）血管损伤。由于创伤性和神经源性休克的影响，TSCI患者常出现低血容量和血流动力学休克，直接导致脊髓组织低灌注和缺血。随着水肿的发展，脊髓组织间隙压力逐渐升高，血管痉挛进一步加剧，这些因素共同作用，严重影响脊髓的血流供应。最终，血管损伤和缺血通过多种复杂的机制导致细胞死亡及神经组织破坏。（2）离子失衡与兴奋性毒性。缺血打破细胞内外离子浓度的平衡，引起脊髓内环境稳态的失衡，导致细胞肿胀和细胞骨架破裂，促进神经细胞的死亡。谷氨酸等兴奋性神经递质在TSCI过程中释放异常增加，导致谷氨酸受体的大量激活，进而引发持续的兴奋性毒性和细胞死亡。这种细胞离子失调和兴奋性异常，不仅会导致细胞内环境的紊乱，还会抑制线粒体的呼吸和能量消耗，干扰细胞氧化呼吸链，引发一系列病理变化，包括细胞毒性水肿、轴突性酸中毒、Ca2+膜通透性增加、磷脂酶激活、活性氧（ROS）生成增加以及线粒体功能障碍，最终导致神经元的死亡。（3）炎症反应。神经元和非神经元细胞炎症反应是TSCI后发生的一个关键生物学过程，涉及多种细胞和分子的相互作用。在TSCI后，复杂的炎症反应可能会产生神经毒性或神经保护作用，这种作用的具体表现取决于炎症反应的持续时间和强度。免疫细胞在损伤后迅速聚集到受损部位，释放多种细胞因子，帮助清除坏死细胞和病原体，从而为后续的修复过程创造良好的条件。然而，过强的炎症反应可能导致组织损伤和功能障碍，从而引发不良后果。因此，理解神经炎症的复杂机制及其在TSCI中的作用，对于开发新的治疗策略和改善患者预后具有重要意义。TSCI后身体会经历一系列复杂的级联反应，在这一过程中，小胶质细胞和星形胶质细胞作为早期反应者，发挥着至关重要的作用。小胶质细胞通过其吞噬活性，能够有效地识别并清除这些有毒的细胞碎片，从而更有效地清除损伤后产生的有害物质。在TSCI发生后的7~10d内，星形胶质细胞会显著增殖，并为后续的修复提供一个结构基础。TSCI后2~3周内星形胶质细胞覆盖在受损组织区域，限制炎症细胞扩散到周围健康的神经组织，从而保护这些组织免受破坏性炎症的影响。（4）自由基的释放与脂质过氧化。TSCI会引发一系列复杂的生物化学反应，其中自由基和一氧化氮的产生是关键因素。一方面，线粒体中的Ca2+过载会激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生各种超氧化物，该物质能够引发细胞内的氧化应激反应，进而损害细胞结构和功能；另一方面，TSCI引起的酸中毒会导致细胞内铁的释放，游离的Fe2+会自发氧化为Fe3+，这一过程增加了超氧自由基（O2-）的生成。O2-生成的ROS和活性氮物质（RNS）会与细胞膜中的脂质、蛋白质和DNA等多种靶标发生反应，造成严重的细胞损伤。脂质过氧化是TSCI后继发性损伤的关键机制之一。脂质过氧化反应不仅导致细胞膜的结构破坏，还会产生一系列有毒的脂质过氧化物，如4-羟基壬烯醛和2-丙烯醛。TSCI后的脂质过氧化在细胞水平上具有多种有害后果，包括线粒体呼吸和代谢的衰竭，以及最终导致细胞死亡的DNA损伤。

TSCI的临床治疗

随着对TSCI病理机制的深入研究和现代医学科技的进步，临床上治疗TSCI的方法和药物也取得了相应的进展。

院前急救及减压手术治疗       患者被确诊为TSCI且有明显伤口时，应立即进行止血、包扎，转运至医疗机构。搬运时应尽量使用硬板床或较硬的板子作为担架，以保持患者的体位，避免脊柱受到二次伤害。TSCI患者在早期阶段容易发生肠道和膀胱功能障碍、肢体麻痹等潜在并发症。这些并发症的发生往往与SCI的程度、受伤后处理的及时性以及患者的整体健康状况密切相关。及时的诊断、手术减压和重症监护等早期处理措施，可以显著减少这些并发症的发生率，提高患者的生活质量。动物研究表明，长期脊髓压迫可导致神经元死亡增加，从而对患者预后产生不利影响。因此，脊髓减压手术是此类患者早期治疗的关键，但脊髓减压手术的时机和方式选择一直是临床争议的焦点，目前关于最佳手术时机尚未达成共识。研究表明，在TSCI后8~24h内进行减压和内固定手术可显著改善患者预后。然而，值得注意的是，脊髓减压手术并不能直接促进轴突再生和修复，这意味着神经功能的恢复仍需依赖术后长期的康复治疗和功能训练。大多数TSCI患者常伴有脊柱不稳定性损伤，因此紧急实施脊柱切开复位及内固定手术至关重要，不仅能够有效稳定脊椎结构，避免脊髓二次损伤，还有助于恢复脊柱生理曲度，从而为患者脊髓功能的早期康复创造更为适宜的环境。

药物治疗       糖皮质激素治疗SCI的经典药物是甲基泼尼松龙，该药物在临床中广泛使用，多项研究已证实了其有效性。其治疗机制包括减少诱导的损伤、降低自由基催化的脂质过氧化、增强神经冲动的传导和神经元的兴奋性、改善局部血流、减少氧化应激以及调节免疫反应。根据美国急性脊髓损伤研究会（NASCIS）的建议，激素治疗应在受伤后3h内使用，并持续24h。若在SCI后3~8h才开始使用，则应延长治疗时间至48h，早期干预被认为能够显著改善患者的预后。

米诺环素（minocycline）是一种经过化学修饰的第二代四环素抗生素，具有穿透血脑屏障的能力。近年来的研究表明，米诺环素不仅是一种抗生素，还具有显著的神经保护作用，展现出抗炎、抗氧化和抗凋亡的特性，其能够在TSCI后抑制促炎因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、环氧化酶-2（COX-2）和基质金属蛋白酶（MMP）]的激活，显著降低了细胞凋亡相关酶[如半胱天冬酶（caspase）-1和caspase-3]的水平。因此，米诺环素在神经系统疾病的治疗尤其是在急性期的干预中展现出良好的前景。

丹参酮IIA是一种具有多种生物学活性（包括抗炎、抗凋亡、抗氧化、改善微循环等）的中药丹参的主要活性成分之一。研究显示，对于脊髓缺血再灌注损伤的局部缺氧环境，丹参酮注射液可通过促进表达血管内皮生长因子（VEGF）来改善。丹参酮IIA通过改善微循环，不仅能够缓解SCI后的炎症反应，还可促进神经元的存活与再生，这一作用为TSCI患者的康复提供了新的治疗思路。基于损伤靶点的新药开发是当前药物研发的一个重要热点，研究者重点关注了SCI急性期的五个主要靶点，这些靶点分别是TNF-α、诱导型一氧化氮合酶（NOS）、核因子κB（NF-κB）、IL-1β和FAS配体（FASL）。通过针对这些靶点进行新药开发，能够有效减轻SCI急性期的炎症反应，促进神经元的存活和再生，从而改善患者的预后。分子靶点的深入研究为未来的药物研发提供了重要的理论基础和实践方向。

其他治疗      生长因子、干细胞、组织工程支架及转录因子在TSCI治疗中均发挥着重要作用。多种生长因子在TSCI后的神经元再生与修复过程中发挥重要作用，主要包括神经生长因子（NGF）、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）以及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等。NGF具有营养、保护及促进神经再生的功能，是神经损伤性疾病治疗的关键靶点。HGF抗炎作用显著，在神经系统修复和再生方面潜力巨大，将其表达载体注入SCI大鼠可提高其存活率，促进轴突和少突胶质细胞再生等。FGF广泛存在于神经系统，能保护神经，临床试验显示其可改善SCI患者运动和感觉量表评分。G-CSF不仅在粒细胞增殖等方面起关键作用，还对神经元损伤后的功能恢复效果显著，可减少细胞凋亡、增强血管生成和促进神经元增殖。

干细胞疗法在TSCI治疗中展现出显著潜力，其能够分化为神经元等多种细胞类型，促进神经系统的修复与再生。然而，干细胞移植与损伤类型的最佳匹配方案仍存在争议，其治疗效果尚需进一步优化和提升。由于干细胞移植面临挑战，组织工程支架技术应运而生。支架可为干细胞提供三维生长空间，促进其黏附、迁移和分化，进而促进神经组织再生。支架有天然和人工合成之分，联合移植是研究热点，如纳米纤维支架与水凝胶结合等方式能弥补缺损、促进轴突再生。目前，尽管已鉴定出部分转录因子在TSCI中的作用，但为实现精准治疗，仍需进一步阐明其分子机制，以识别特定转录因子并制定针对不同病理阶段的特异性治疗策略。此外，高压氧治疗、电针疗法、中医药及康复治疗等多种方案各具优势与适应证，其具体应用需根据患者病情个体化选择。

总结与展望

近年来，对TSCI发病机制的深入研究揭示了其多阶段的病理生理过程，尤其是继发性损伤中的血管损伤、离子失衡、炎症反应和自由基释放等关键环节，为治疗策略提供了重要依据。基于这些机制，治疗手段从早期的急救和手术减压扩展到药物治疗、生长因子应用、干细胞疗法及组织工程支架等新兴领域。糖皮质激素、米诺环素和丹参酮IIA等药物通过抗炎、抗氧化和改善微循环发挥神经保护作用，而针对TNF-α、iNOS等靶点的新药开发为减轻炎症和促进神经元存活提供了新方向。生长因子（如NGF、HGF）和干细胞疗法结合组织工程支架，展现了神经再生的潜力，但其临床应用仍需进一步研究。未来，随着对TSCI机制的更深入理解，治疗将趋向精准化和个体化。针对TSCI的特异性治疗策略可能会显著改善预后，而基因编辑、纳米技术等交叉学科的应用有望带来突破。尽管挑战依然存在，但随着机制探索和技术创新的结合，TSCI的有效治疗和神经功能重建目标将逐步实现。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第6期

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