耐多药结核病（MDR-TB）和利福平耐药结核病（RR-TB）是全球结核病防控面临的重大挑战。根据世界卫生组织2024年报告，2023年全球约有40万例MDR/RR-TB患者，其中约15万人死亡。传统治疗方案依赖注射类药物，疗程长达18–24个月，副作用大、依从性差、治疗成功率低，亟需优化。

近年来，贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼等新药的上市，以及老药利奈唑胺的重新定位，使“全口服短程方案”成为现实。利奈唑胺作为一种氧唑烷酮类抗生素，通过抑制细菌蛋白合成，对MTB具有强力杀菌与灭菌双重作用，被多项国际指南列为核心药物。然而，临床使用剂量从每日300 mg到1200 mg不等，疗程从8周到12个月以上均有报道，随之而来的周围神经病变、骨髓抑制、视神经炎等严重不良反应，迫使30%～70%的患者减量或停药。究竟何种剂量和疗程能在疗效与安全性之间取得最佳平衡，一直缺少高质量证据。本研究通过汇集全球随机对照试验与前瞻性队列的个体患者数据，力图回答这一关键问题。

研究方法

本研究为一项个体患者数据（IPD）荟萃分析，旨在评估不同剂量与疗程的利奈唑胺在MDR/RR-TB治疗中的疗效与安全性。研究最终纳入8项研究（4项随机对照、4项前瞻队列），根据患者实际用药天数与累积剂量，将利奈唑胺暴露模式划分为四组：①600 mg用8周、②600 mg用16周后减量至300 mg再用8周、③600 mg持续约39周，以及④1200 mg持续约25周。

主要终点为“治疗成功率”，定义为治愈或完成治疗）；次要终点为3级及以上不良反应，包括周围神经病变、骨髓抑制、视神经病变等。

研究结果

研究最终纳入了945例接受短程全口服含利奈唑胺方案治疗的MDR/RR-TB患者，中位年龄35岁、男性占62.7%。

总体治疗成功率为 84.0%，各组成功率差异显著（P<0.001）：

组 1：59.1%（127/215），治疗失败率 15.8%，死亡率 7.9%；

组 2：90.4%（404/447），治疗失败率 1.1%，死亡率 0.2%；

组 3：91.3%（167/183），治疗失败率 3.3%，死亡率 1.6%；

组 4：96.0%（96/100），治疗失败率 2.0%，无死亡病例。

图 治疗成功累积发生率

校正混杂后，以16周递减组被设为参考，竞争风险模型分析显示，与组 2 相比：

• 组 1 治疗成功风险显著降低（aSHR=0.24，95% CI 0.08-0.71）；

• 组 3 治疗成功风险显著降低（aSHR=0.36，95% CI 0.16-0.81）；

• 组 4 治疗成功风险无显著差异（aSHR=0.57，95% CI 0.23-1.43）。

在安全性方面，研究中共有24.9% 的患者发生≥3 级不良反应，各组差异显著（P<0.001）：

• 组 4 发生率最高（43.0%），其中周围神经病变达 15.0%（15/100），视神经病变 2 例（均为组 4）；

• 组 1 骨髓抑制发生率最高（9.8%，21/215），其中 11 例因骨髓抑制提前停用利奈唑胺；

• 组 3 不良反应发生率最低（13.7%）；

• 组 2 不良反应发生率为 22.6%，骨髓抑制 4.7%（轻度为主），周围神经病变 1.8%。

统计分析显示，组 4≥3 级不良反应风险显著高于组 2（aSHR=2.29，95% CI 1.37-3.83），组 1 和组 3 与组 2 无统计学差异（aSHR 分别为 1.84 和 0.55，均 P>0.05）。

进一步观察伴随用药发现，各组虽联合贝达喹啉、普托马尼等新药比例不同，但并未显著改变利奈唑胺剂量-疗效-安全性的主效应。

研究结论

本研究通过大样本 IPD 荟萃分析证实，利奈唑胺的剂量和疗程对 MDR/RR-TB 治疗结局影响显著，其中 “600mg / 日 16 周后改为 300mg / 日 8 周” 的阶梯式方案在有效性和安全性上最优：

• 有效性方面，组 2 治疗成功率达 90.4%，显著高于短疗程的组 1（59.1%），且较长期高剂量的组 3（91.3%）有更快的成功时间（aSHR=0.36），与高剂量组 4（96.0%）疗效相当；

• 安全性方面，组 2≥3 级不良反应发生率（22.6%）显著低于高剂量组 4（43.0%），且骨髓抑制和神经病变风险均较低，平衡了早期强效杀菌（600mg）与后期减少毒性（300mg）的需求。

这一阶梯式方案的优势可归因于 “双阶段策略”：初期 600mg 剂量增强细菌清除能力，后期 300mg 剂量维持灭菌效果并降低不良反应。同时，较短的总疗程（24 周）减少了患者失访风险，进一步提高治疗成功率，特别适合基层推广。

未来若能结合药代动力学监测，进一步验证12周或20周减量节点的可行性，并探索儿童、孕妇等特殊人群的最佳方案，将有望把MDR/RR-TB的治愈率推向更高水平，为全球终结结核病战略注入关键动力。

参考文献：Kwak N, Kim JY, Han A, et al. Optimal dosing and duration of linezolid for the treatment of multidrug-resistant and rifampicin-resistant tuberculosis: An individual patient data meta-analysis. Eur Respir J. 2025 Jul 17:2500315.

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