作者：山西医科大学第二医院骨科      李立志

骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，好发于长骨干骺端，儿童和青少年高发。随着化疗方法和手术技术的进步，原发性骨肉瘤患者5年生存率提高至约65%。但由于骨肉瘤的细胞异质性高，患者易出现化疗抵抗，化疗也常伴随全身不良反应。随着纳米医学的发展，学者们提出将纳米载体药物递送系统用于骨肿瘤的靶向治疗，并证实其在提高和维持化疗效果、降低不良反应方面具有积极作用。研究者们还逐步开发了一些特殊纳米载体，这些纳米载体通过响应肿瘤区域内特定刺激来精准释放药物。本文对刺激响应纳米材料在骨肉瘤治疗中的研究进展进行综述

概述

刺激响应纳米载体在体内通过被动靶向或主动靶向在肿瘤部位积累，当被特定刺激激活时，载体的化学成分或物理结构发生特定转变，从而在预定部位可控地诱导药物释放。根据所响应的刺激类型不同，刺激响应纳米载体分为内源性刺激响应和外源性刺激响应。内源性刺激响应基于肿瘤与正常组织间的生理、物理、化学特性的差异，如酸碱度、谷胱甘肽浓度、酶等；外源性刺激响应主要基于温度、超声波、磁场、光等因素。为了设计更精准可控的药物递送系统，由不同类型纳米材料组成的多功能复合纳米载体成为研究热点。

内源性刺激响应

pH响应     肿瘤细胞快速增殖导致肿瘤微环境和间质中的糖和氧气快速消耗，从而使糖酵解反应增加，酸性代谢物堆积，导致肿瘤区域的pH值低于非肿瘤区域。常见的pH敏感结构主要包括化学键，可由pH值变化改变电荷特性的聚合物，以及其他特殊pH响应聚合物。这些pH响应结构会根据环境中pH值变化而改变其结构或性质，因此包含这些结构的纳米载体也会发生结构变化，其负载的药物在到达肿瘤区域后才会释放，进而提高抗肿瘤药物的递送效率和治疗效果。

通过引入酸敏感接头，如缩醛、腙和甘油酯基团，可实现纳米载体在酸性环境下的触发。有学者将聚丙烯酸（PAA）外壳通过酸性环境中可裂解的缩醛接头锚定到负载阿霉素（DOX）的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）表面，得到具有pH响应功能的纳米载体。实验显示，该纳米系统可以选择性在骨肉瘤细胞中释放药物并发挥作用，而对正常骨细胞无明显毒性。壳聚糖是一种具有pH响应特性的聚合物。有学者将介孔ZSM-5沸石纳米盘与壳聚糖结合，制备出可以负载DOX的新型给药系统。该复合载体上的壳聚糖层使药物在酸性环境中快速高效释放，而在中性环境中则保持稳定，在提高化疗药物抗肿瘤效果的同时，极大降低了对正常组织的毒性，尤其是心脏毒性。文献报道，一种纳米药物递送系统DOX-Fe3O4@ZIF-8（DFZ）具有良好的pH响应性，其采用沸石咪唑酸盐框架（ZIF-8）修饰的氧化铁纳米颗粒来负载DOX，在骨肉瘤靶向用药方面展现出巨大潜力。

氧化还原响应    谷胱甘肽（GSH）是一种高效抗氧化剂，对多种细胞功能有显著影响。研究表明，细胞质较细胞外基质含更多GSH，且肿瘤组织GSH质量浓度远高于正常组织。将纳米聚合物与抗肿瘤药物通过二硫键、二硒化键等化学键桥接，可制备具有GSH反应性的纳米药物递送系统。利用GSH在肿瘤组织与正常组织中的氧化还原电位差，可促使携带抗肿瘤药物的纳米复合物在肿瘤细胞内聚集并释放，为氧化还原敏感性纳米药物递送系统应用于肿瘤治疗提供了条件。

近期，一项研究将有抗肿瘤作用的熊果酸（UA）以二硫键与聚乙二醇（PEG）偶联，合成一种对氧化还原敏感的UA聚合物前药（PEG-SS-UA），该制剂可在水溶液中自组装成纳米级胶束（U-SS-M）。细胞实验和动物实验显示，U-SS-M在体内、体外均可在肿瘤区域高效累积，并抑制骨肉瘤细胞。

Qiu等开发了一种通过氨基酸开环聚合的纳米颗粒，将其作为携带DOX的纳米载体。这种纳米颗粒通过肽VATANST（STP）修饰甲氧基聚乙二醇衍生物mPEG-P合成，其内部含2个二硫键，在骨肉瘤细胞内高浓度GSH作用下，该携带DOX的多肽纳米颗粒可以在骨肉瘤细胞中有效累积并释放，从而增强DOX的治疗效果，并减小对正常组织的毒性，实现骨肉瘤的靶向治疗。

酶响应     由于肿瘤细胞过度增殖和转移，肿瘤组织微环境中存在大量表达失调的酶，这些酶在肿瘤的血管生成、增殖、转移、免疫反应、细胞凋亡等方面发挥重要作用，当酶浓度或酶活性较高的靶点与特定组织相关时，可通过酶激活纳米载体将抗肿瘤药物精准输送到病变部位。由于酶具有催化特定生物化学反应的特性，通常把具有酶裂解特性的化学键作为这类纳米载体发挥作用的靶点。磷酸酪氨酸（pY）可被肿瘤细胞表面过表达的碱性磷酸酶（ALP）去磷酸化，因此含此结构域的前体药物可以选择性地在肿瘤区域释放并发挥作用。Yang等的研究发现，受唾液获得性表膜（SAP）激活的DDDEEK肽分子可通过富集肿瘤细胞中的钙离子并形成致密的羟基磷灰石层来有效杀死骨肉瘤细胞。由此，他们设计了一种新型药物递送系统DDDEEK-pY-苯硼酸（SAP-pY-PBA）偶联物。该偶联物中的pY结构域可以靶向骨肉瘤细胞，骨肉瘤细胞中过表达的ALP能裂解pY中的磷酸基团，启动纳米级水凝胶的自组装。该水凝胶中的DDDEEK肽分子能在骨肉瘤细胞中聚集，并杀死骨肉瘤细胞。与传统的DOX疗法相比，该药物递送系统具有更强的抗肿瘤作用，对正常组织的毒性更小。

外源性刺激响应

光响应      由于光具有非侵入性和时空精准性，学者们设计出基于光响应聚合物的智能纳米药物递送系统，将其用于肿瘤靶向治疗。Chen等以4-（4-乙酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基）丁酸作为光响应模块，制备出负载DOX的纳米级光响应胶束Poly-Dox-M，该胶束通过紫外线敏感酰胺键与惰性结构PEG连接，发挥对正常组织摄取的屏障作用。在紫外光照射后，这种纳米胶束可以迅速解离，酰胺键裂解，PEG屏障从纳米颗粒脱落，使骨肉瘤细胞摄取DOX的能力显著增强。体外和体内研究表明，Poly-DOX-M具有灵敏的光响应特性、优选的细胞摄取、良好的生物安全性和卓越的抗骨肉瘤效果。Martella等设计出一种负载紫杉醇（PTX）和光敏剂chlorin-e6的角蛋白纳米颗粒，其与光动力疗法联合，在小鼠模型中表现出高效抗骨肉瘤作用和较小的不良反应。此外，有学者提出“近红外窗口”概念，其指波长在650～900nm的光具有很强的深层组织穿透力和较低的光损伤，在近红外区域具有很强光吸收能力的纳米材料被用于制备光响应纳米载体。Lu等研究开发出一种新型介孔二氧化硅涂层硫化铋纳米颗粒Bi2S3@MSN，载有DOX的Bi2S3@MSN对近红外光高度敏感，可减少正常组织中的药物释放，减轻不良反应。

热响应     温度是智能药物递送系统中被广泛研究的刺激之一，热刺激可由细胞内或远程控制的热变化产生。用于制备热响应纳米载体的热敏感聚合可以响应温度变化，改变其结构和性质，在达到临界温度（临界上限温度和临界下限温度）后释放药物。学者们已设计出多种热响应纳米载体，包括脂质体、聚合物胶束、纳米凝胶。Ghorbani等设计了一种光激活热响应的甲基纤维素水凝胶，将其作为顺铂递送载体，并与腐植酸钠偶联。在接受光照时，腐植酸钠温度升高，致甲基纤维素从溶胶转为凝胶，促进顺铂的局部递送以及骨肉瘤细胞的光热消融。

超声波响应     超声波是一种极为方便且人为可控的外源性刺激，能以无创方式深入人体组织，并精准聚焦目标区域，通过产生热量和机械震动触发纳米载体释放药物。学者们已探索采用微气泡、纳米乳液、聚合物、脂质囊泡、基于表面活性剂的胶束和无机纳米颗粒来制作超声波响应材料。Paris等设计出一种新型智能分层超声响应介孔二氧化硅纳米载体，当其暴露于高频超声波时，覆盖在纳米载体表面的PEG会脱落，暴露带正电荷的表面，这有利于拓扑替康在人骨肉瘤细胞中聚集，从而大大增强其细胞毒性作用。微泡已被用于制备递送药物的载体，其可在超声诱导下产生振荡并改变性质，触发释放微泡内携带的药物。Kuo等的研究显示，超声波可以触发负载DOX的微泡在骨肉瘤区域释放药物，增加对骨肉瘤细胞的毒性作用。

磁场响应     磁场响应主要通过包埋在纳米载体中的磁性颗粒在磁场中产生热量触发载体的热响应来实现。近期，有学者制备了一种磁热纳米载体，该载体由超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION）构成，表面包覆由三嵌段共聚物PluronicF127和F68在油酸中形成的混合制剂，这种纳米载体可以负载天然化学抗癌剂姜黄素。体外实验表明，磁热效应产生的高温刺激导致F127/F68涂层收缩，触发姜黄素在目标区域释放并发挥抗骨肉瘤作用。

多刺激响应

为了实现更精确的肿瘤靶向效应和适应复杂的肿瘤微环境，学者们越来越重视多刺激响应复合纳米载体的开发和应用。Ye等开发出一种GSH/pH响应介孔二氧化硅-硫化亚铜氧化葡聚糖纳米颗粒（MCD），在骨肉瘤细胞系的体内研究中，MCD颗粒不仅可以有效抑制肿瘤生长和骨肉瘤诱导的骨破坏，还表现出良好的GSH响应、pH响应和光热响应。Li等采用聚α-硫辛酸和PEG的共聚物mPEG-PαLA制备的双响应（氧化还原响应和pH响应）纳米载体，可以同时封装DOX和PTX，所得到的双药共载纳米颗粒在体外和体内研究中均发挥了有效的协同抗骨肉瘤作用。

局限性

刺激响应纳米材料药物递送系统在骨肉瘤治疗中展现出巨大潜力，但在实际应用中仍存在一些限制和挑战。目前，大部分相关研究局限于细胞实验和动物实验阶段，在临床应用之前还有很长的过渡期。内源性刺激响应纳米材料需要在特定生理条件下触发药物释放，如低pH值、高氧化还原电位等。然而，这些条件在肿瘤微环境中并不稳定，导致药物释放不精确和不及时。外源性刺激响应系统虽然更容易控制，但在施加刺激过程中如何避免损伤正常组织，增加组织穿透深度，仍是必须解决的问题。多刺激响应纳米材料为获得更加智能的药物递送系统创造了条件，但其结构和配方极为复杂，这极大增加了生产难度和成本。此外，尽管许多纳米材料被认为无毒，但长期使用仍可能引发生物相容性问题。纳米材料的表面性质、组成和结构都可能影响其在体内的行为和毒性，对于纳米材料的长期生物安全性，应使用更相关的动物模型进行系统评估。

结语

纳米载体药物递送系统的开发和应用，为解决传统化疗药物固有缺陷提供了新思路。其通过改善化疗药物的吸收、渗透和分布，可将药物精准递送至肿瘤区域，增强和维持化疗药物的治疗效果，并通过降低正常组织对化疗药物的摄取，减小不良反应。通过给予肿瘤区域不同程度刺激，刺激相应纳米材料药物载体可以实现按需释放药物，在骨肉瘤治疗中展现出不错的应用前景。

来源：国际骨科学杂志2025年5月第46卷第3期

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