血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，临床中以出血为主要表现，其中关节出血最为常见。反复的关节出血可导致关节损伤、关节功能障碍，甚至残疾，是当前血友病患者面临的重要挑战^1,2。另外，血友病是一种需要终身治疗的疾病，传统凝血因子替代治疗需频繁静脉注射，严重影响患者生活质量，凝血因子抑制物的产生也为患者带来更严重的治疗负担。

2025年6月21日-25日，第33届国际血栓与止血大会（ISTH）在美国华盛顿成功举办，全球权威专家汇聚一堂，共享出凝血领域前沿进展。本次ISTH大会，报道诸多血友病领域新进展。值此契机，医脉通诚挚邀请南方医科大学南方医院孙竞教授结合相关研究发表真知灼见。

医脉通：

血友病患者的出血以关节出血为主，因此关节健康问题是当前血友病患者最常面临的挑战，能否请您分享一下本次ISTH大会中的血友病关节健康前沿进展？

孙竞教授：

血友病患者的关节健康问题一直备受临床关注。本次ISTH大会，关于血友病的关节健康有诸多进展，尤其是关节损伤的早期监测在血友病关节健康领域中至关重要，主要体现在两个方面：

一是关节损伤的预测工具³：本次ISTH大会公布了一项关于人工智能（AI）关节损伤预测工具，该工具是基于Random Forest（随机森林[RF]）算法的人工智能模型，纳入了相关的预测因子，包括：患者的年龄、凝血酶生成能力、靶关节史、一期法和发色底物法检测的基线凝血因子VIII(FVIII)水平、以及两者数值的比值。通过该工具可以识别在临床上没有症状的关节损伤，尤其是对于非重型的血友病患者，亚临床出血的关节损伤时容易被忽略的。该研究纳入84例未进行预防治疗的非重型血友病A患者，使用早期血友病性关节病变超声检测—— HEAD-US量表评估关节损伤，同时使用AI工具进行关节损伤的预测。研究显示：

40%的非重型血友病A患者存在关节损伤；

该预测工具的关节损伤预测能力较强，准确率达92.0%，灵敏度92.1%，特异度91.9%；且评估预测工具的重要指标AUC-ROC为0.92，接近于1，意味着这是一个较为理想的关节损伤预测工具；

关节损伤关键预测因子排序依次是：年龄、靶关节史、凝血酶生成能力、以及一期法检测FVIII和发色底物法检测FVIII水平的比值。

以上结果表明，近一半的非重型血友病患者存在关节损伤，该人工智能工具模型在预测血友病关节损伤方面具有较大的潜力，未来或可通过更大样本或更多数据对其验证，对临床实际应用具有重要价值。

二是关节损伤的生物标志物。探索关节损伤的生物标志物一直是临床热点话题，接下来介绍两项在本次ISTH大会中的口头报告：

第一项是关于微小RNA的探索⁴。微小RNA是一类小型的非编码RNA，其可以通过调控mRNA转录和翻译过程来调控基因表达，从而影响蛋白质的功能，如参与内皮细胞氧化应激、巨噬细胞迁移、骨关节炎调控等。本研究使用血友病小鼠模型探讨微小RNA10a是否能够抑制关节滑膜炎和血友病关节病。结果显示，微小RNA10a可以显著缓解关节出血导致的病理征象，包括缓解滑膜肥厚、巨噬细胞浸润、软骨退化等，同时也可以降低关节液中白介素-6的水平，提示微小RNA10a水平升高可能对关节出血后的病理改善具有促进作用。

第二项是关于I型干扰素的探索⁵。I型干扰素可能促进中性粒细胞介导的一系列炎症反应，从而导致关节损伤。在血友病关节病患者和小鼠模型中，研究人员发现I型干扰素调控因子的基因表达在中性粒细胞中显著升高，同时调控的下游蛋白生成增多。由此推测，I型干扰素信号通路介导的一系列炎症反应可能导致血友病的关节损伤，其水平升高可能是血友病关节损伤的不利因素。

以上研究结果或可从更深层次提示临床，血友病患者关节出血后，可能存在相应的Biomarker预测关节损伤的未来走向，或有潜力成为治疗靶点。

医脉通：

近年来，血友病治疗药物的研发发展迅速，请问在本次ISTH大会中，血友病治疗领域有何突破性进展，有望使血友病的治疗进入下一个里程碑？

孙竞教授：

本次ISTH大会中，非因子治疗领域亦取得了里程碑式的突破。众所周知，非因子治疗是传统凝血因子替代治疗更进一步的进步。因子替代治疗需频繁静脉注射，导致患者依从性较差，谷浓度难以大幅度提高。非因子药物的问世，可使患者摆脱了长期频繁静脉注射的困扰，减轻了其治疗负担。本次ISTH大会，又有更多新型的非因子治疗报道，尤其是突破蛋白类或肽类药物口服给药的技术壁垒，实现血友病治疗的口服给药方式，该新型药物命名为Inno8，在2024年ISTH大会中首次亮相。

Inno8是一种新型活化凝血因子VIII（FVIIIa）模拟物双抗分子，经过多重的分子筛选和优化后，形成了较强的促凝作用。去年ISTH大会就报道了Inno8可以在约低90倍的浓度下实现与现有非因子药物相似的促凝作用⁶。Inno8可以通过口服给药的原因是由于一种名为SNAC的促吸收剂。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，其与药物结合后，能够促进药物在胃肠道上皮细胞吸收，有效解决了蛋白类或肽类药物口服给药的障碍。

本次ISTH大会中，亦有一项口头报告继续探索了Inno8的止血活性⁷。该研究通过凝血酶生成试验和血栓弹力图评估Inno8止血能力，研究显示，在血友病A血浆中，Inno8可增加凝血酶峰值以及血栓弹力图的α角，且增强效果呈现浓度依赖性，这一特性对未来Inno8在临床的应用十分重要。同时，该研究还探索了Inno8与血友病A其他药物联合时的凝血酶峰值情况。结果显示，Inno8与FVIII、现有非因子药物以及新一代FVIIIa模拟物Mim8联合使用时，凝血酶峰值增高，但在正常范围内；与活化凝血酶原复合物（aPCC）联合时，凝血酶峰值升高，超出正常范围。这些结果表明，口服Inno8可以增加凝血酶和血凝块的形成，且联用其他止血药物的效果与既往报道的FVIIIa模拟物相似。我们非常期待口服FVIIIa模拟物Inno8可以有更多研究成果呈现，并能够真正实现血友病口服给药的创新突破，使得血友病的治疗进入到更新的里程碑。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华医学会罕见病分会委员

中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医学会罕见病分会副主委

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广东省血友病诊疗管理中心主任

亚太血友病工作组委员

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