临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路_AKT抑制剂_乳腺癌_卡匹色替

临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路

2025-07-18

关键词： AKT抑制剂乳腺癌卡匹色替

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张清媛

29篇内容

PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路已被证实在乳腺癌发生发展与内分泌治疗耐药等过程中发挥着重要作用¹。随着医学技术水平的进步，近年来，有关PAM通路抑制剂的相关研究不断涌现，AKT作为PAM通路中的核心枢纽，针对该通路抑制剂的研发热潮从未停息。其中，AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib）以其良好的疗效与安全性率先获得美国食品药品监督管理局（FDA）与中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，应用于PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变（AKT通路改变）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。同时，卡匹色替针对不同分型、不同分期乳腺癌的临床研究正在持续进行中，并有重要研究结果报告。本文特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授，分享卡匹色替在乳腺癌领域的关键研究成果，以期更好地理解卡匹色替在乳腺癌临床治疗中的价值和应用前景。

FAKTION研究

小试牛刀，AKT抑制剂卡匹色替锋芒初露

FAKTION研究是一项多中心、随机、对照、双盲的Ⅱ期试验，旨在探索卡匹色替联合氟维司群对比氟维司群单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性^2-3。研究共纳入140例经芳香化酶抑制剂（AI）治疗后复发或疾病进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。在意向性治疗（ITT）人群中，卡匹色替组的中位无进展生存期（PFS，10.3个月 vs. 4.8个月，HR=0.56；双侧p=0.0023）较安慰剂组显著改善，中位总生存期（OS）延长至29.3个月（安慰剂组为23.4个月，HR=0.66；双侧p=0.035）²。

在76例扩展检测存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替组（39例）与安慰剂组（37例）的中位PFS分别为12.8个月与4.6个月（HR=0.44；双侧p=0.0014），中位OS为38.9个月与20.0个月（HR=0.46；双侧p=0.0047）²。在无PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的亚组中，两组之间的PFS与OS差异无统计学意义²。安全性分析显示，卡匹色替组最常见的3-4级不良事件是高血压（卡匹色替组发生率为32%，安慰剂组为24%），其次为腹泻（14% vs 4%）与皮疹（20% vs 0%）³。

基于此项研究成果，研究者进一步开展了探索卡匹色替联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（包括PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变）疗效与安全性的Ⅲ期CAPItello-291临床研究。

CAPItello-291研究

独领风骚，卡匹色替开辟HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新纪元

CAPItello-291研究是一项探索卡匹色替联合氟维司群对比氟维司群单药治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的全球、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期研究⁴。研究共纳入708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者在AI（无论是否联合CDK4/6抑制剂）治疗转移性疾病期间出现疾病进展，或在新辅助/辅助AI治疗期间或治疗结束后12个月内出现进展。其中，289例患者（40.8%）伴有AKT通路改变，489例（69.1%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

结果显示，在总人群中，卡匹色替组与安慰剂组患者中位PFS分别为7.2个月和3.6个月(HR=0.60；95%CI 0.51–0.71，p＜0.001)。在伴有AKT通路改变的患者中，卡匹色替组与安慰剂组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月(HR=0.50；95%CI 0.38–0.65；p＜0.001)；在不伴有AKT通路改变的患者中，卡匹色替组患者的PFS获益依旧显著(7.2个月vs 3.7个月，HR=0.70；95%CI 0.56–0.88；p＜0.001)。OS数据尚不成熟，但在总人群及伴有AKT通路改变的患者中，卡匹色替组展现出良好的获益趋势。

图1 CAPItello-291研究中，总人群与AKT通路改变人群的PFS⁴

安全性方面，卡匹色替组报告的最常见任何级别不良事件为腹泻（72.4% vs. 20.0%）、皮疹（38.0% vs. 7.1%）和恶心（34.6% vs. 15.4%）⁴。卡匹色替组任何级别的高血糖发生率为16.3%，安慰剂组为3.7%。最常报告的3级及以上不良事件为皮疹（12.1% vs. 0.3%）、腹泻（9.3% vs. 0.3%）和高血糖（2.3% vs. 0.3%）。接受卡匹色替联合治疗的AKT通路改变人群安全性与总人群相似。

CAPItello-291亚组分析结果

2023年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会公布了CAPItello-291研究的亚组分析结果⁵。结果显示，在总体人群中，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗或化疗，是否在基线时存在肝转移，均可从卡匹色替联合治疗中获益。在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的总体人群中，卡匹色替组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为2.6个月（HR=0.59，95%CI 0.48-0.72）。此外，在既往接受过化疗的晚期疾病总体人群中，卡匹色替组较单药组显示出更长的中位PFS（3.8 vs 2.1个月，HR=0.55，95%CI 0.36-0.82）获益。对于基线有肝转移的患者，卡匹色替组和安慰剂组治疗的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月（HR=0.61，95%CI 0.48-0.78）。同时，在伴有AKT通路改变的患者中，各亚组人群PFS获益趋势均与总体人群一致。

图2 总人群与伴有AKT通路改变人群的亚组分析结果⁵

CAPItello-291后续治疗分析结果

2024年ESMO大会期间，CAPItello-291停止研究治疗的后续抗肿瘤治疗结果公布⁶。在总人群中，卡匹色替组和安慰剂组分别有67.0%和74.8%的患者接受了后续抗肿瘤治疗。其中，最常见的后线抗肿瘤治疗方案分别是化疗（56.1% vs 61.2%）、内分泌治疗（27.6% vs 30.3%）和靶向治疗（18.9% vs 25.8%）。在总人群中，与安慰剂组相比，卡匹色替组的中位第二次进展时间（PFS2，14.7 vs. 12.5个月，HR=0.7，95% CI 0.57-0.86）和首次开始后续化疗时间（TFSC，11.0 vs. 6.8，HR=0.63，95% CI 0.52-0.75）均更具优势。而AKT通路改变人群中，卡匹色替治疗组的中位PFS2（15.5 vs. 10.8，HR=0.52，95% CI 0.38-0.71）和TFSC（11.0 vs. 6.0，HR=0.56，95% CI 0.42-0.74）同样具有获益。

随着该研究结果的披露，FDA在2023年11月16日批准了卡匹色替联合氟维司群用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

CAPItello-291中国队列扩展研究

CAPItello-291研究中国队列共纳入了134例患者，其中24例参加了全球性研究，110例来自于国内的桥接研究⁷。在中国队列的总体人群中，研究者评估的中位PFS显示，卡匹色替组（71例）为6.9个月，而安慰剂组（63例）为2.8个月（HR=0.51，95%CI 0.34–0.76）。在携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的亚群中，卡匹色替组（24例）研究者评估的中位PFS为5.7个月，安慰剂组（22例）为1.9个月（HR=0.41，95%CI 0.19–0.85）。对于未检出PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的患者，在排除NGS结果未知患者后，卡匹色替组（35例）相较安慰剂组（33例）显示出PFS获益（HR=0.38，95%CI 0.21–0.68）。亚组分析显示，内脏转移患者与CD4/6抑制剂经治患者的获益一致。

安全性方面，卡匹色替组最常见的任何级别不良事件是腹泻（60.6% vs. 11.3%）和高血糖（57.7% vs. 17.7%），皮疹（50.7% vs. 9.7%）。卡匹色替组最常见的≥3级不良事件是皮疹（15.5% vs. 0%）、腹泻（7.0% vs. 0%）和低钾血症（5.6% vs. 4.8%），≥3级高血糖发生率仅为1.4%。卡匹色替组在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者中的安全性与总体人群中的安全性相当。

图3 CAPItello-291研究中，中国人群的不良事件发生率⁷

基于CAPItello-291研究中国队列数据的披露，2025年4月18日，NMPA正式批准卡匹色替联合氟维司群治疗HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

CAPItrue研究

继往开来，卡匹色替中国循证依据有望进一步充实

一项由解放军总医院江泽飞教授牵头的单臂、非随机化、开放的Ⅲb期CAPItrue研究（CTR20242809）正式启动，旨在评估卡匹色替联合氟维司群治疗内分泌治疗期间发生疾病进展或在完成辅助治疗后12个月内发生疾病复发的HR+/HER2-局部晚期（不可手术）或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性⁸。该研究将在国内90家医疗中心开展，目标入组人数为500。目前，该研究正在进行中，期待更多临床数据的披露。

CAPItello-292研究

战线前移，卡匹色替三联方案晚期一线治疗HR+/HER2-乳腺癌

CAPItello-292是一项国际多中心Ⅰb/Ⅲ期研究，旨在探索卡匹色替与哌柏西利、氟维司群三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性^9-10。Ⅰb期研究的主要终点为安全性/耐受性，并明确Ⅲ期临床试验中的推荐剂量（RP3D），进行连续ctDNA监测并评价卡匹色替/哌柏西利的药代动力学。

初步结果显示，鉴于各药物的已知安全性，不良事件的类型和发生率符合预期，3个剂量水平的安全性特征之间无明显差异。未发生治疗相关死亡；1例病毒性肺炎死亡病例被认为与试验用药无关。所有队列中，17.5%（7/40）的患者发生高血糖⁹。卡匹色替（400mg）+哌柏西利（125mg）+氟维司群（500mg）被确定为RP3D⁹。

图4 各剂量组的不良事件发生率⁹

疗效数据显示，基线时可测量病灶8例患者中，5例患者实现了部分缓解（PR）（客观缓解率[ORR]：62.5%；95% CI 24.5-91.5），其中4例患者在肿瘤组织或ctDNA中检测到PIK3CA/AKT1/PTEN改变。在RP3D治疗的患者中评价ctDNA显示，第2周期第1天（与筛选相比）时，11例可评估患者中有7例患者（63.6%）的ctDNA负荷下降≥50%，提示疗效达到分子学缓解。

Ⅰb期CAPItello-292研究成果为Ⅲ期研究奠定了良好的基础，期待后续Ⅲ期研究成果的披露。

PAKT研究

曙光乍现，卡匹色替联合化疗晚期一线治疗TNBC患者疗效显著

PAKT研究是一项随机、国际多中心的Ⅱ期研究，旨在探索卡匹色替与紫杉醇或紫杉醇单药治疗的疗效与安全性¹¹。研究纳入了140例既往未针对晚期转移性疾病进行治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，以及在新辅助或辅助治疗后进展的晚期TNBC患者（紫杉烷类治疗在随机分组前≥12个月已完成），大多数患者接受过辅助或新辅助化疗（77%），其中57%的患者既往接受过含紫杉烷类的治疗。结果显示，总人群中，卡匹色替组的中位PFS为5.9个月，安慰剂组为4.2个月（HR=0.74；单侧P=0.06），卡匹色替组和安慰剂组的中位OS分别为19.1个月和12.6个月（HR=0.61；单侧P=0.02）。

在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者（28例）中，卡匹色替组的中位PFS为9.3个月，安慰剂组为3.7 个月（HR=0.30，95% CI 0.11-0.79；双侧P=0.01）。探索性分析表明，存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变且接受卡匹色替治疗的患者疾病进展风险显著降低66%（HR=0.34，95% CI 0.13-0.93；双侧P=0.04）。OS数据未完全成熟，但卡匹色替组已显示出获益趋势。

安全性方面，卡匹色替联合紫杉醇治疗的患者耐受性良好。最常见的不良事件是胃肠道反应，尤以腹泻为主，通常为轻度或中度，临床可控且可迅速缓解。

CAPItello-290研究

未尽之志，卡匹色替联合化疗在晚期TNBC一线治疗中的探索之路

CAPItello-290是一项Ⅲ期、双盲、随机试验，旨在评估卡匹色替联合紫杉醇一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性TNBC患者的疗效和安全性¹²。在总体人群中，卡匹色替治疗组的中位PFS为5.6个月，而安慰剂组为5.1个月（HR=0.72，95% CI 0.61-0.84）；卡匹色替组的中位OS为17.7个月，安慰剂组为18.0个月（HR=0.92，95% CI 0.78-1.08；P=0.324）。同时，在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者中，卡匹色替组与安慰剂组的中位PFS分别为7.5个月与5.6个月（HR=0.70，95% CI 0.52-0.95），两组的中位OS均为20.4个月。

在安全性方面，试验证实卡匹色替联合紫杉醇的方案通常耐受性良好，常见的任意级别不良事件包括腹泻（76.4% vs. 26.0%）和贫血（39.3% vs 30.7%）。常见的3级及以上不良事件包括腹泻（12.7% vs. 0.7%）和中性粒细胞减少（7.2% vs. 6.6%）。

张清媛教授：

在乳腺癌的不同亚型中，约有50%的HR+乳腺癌和大约25%的TNBC存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，而在中国乳腺癌群体中此类患者的比例更高^1,13-14。研究证实，AKT通路改变可导致PAM通路激活，从而引发治疗耐药与疾病进展¹。AKT作为PAM通路的核心枢纽，是肿瘤靶向治疗中一个极具潜力的药物靶点，然而，其研发面临着多靶点抑制、安全性问题等诸多挑战，此前尚未有AKT抑制剂被批准用于乳腺癌临床治疗。

FAKTION研究是首个在经AI治疗后的ER+转移性乳腺癌的内分泌治疗中加用AKT抑制剂的随机临床试验²。既往研究显示，AKT通路与雌激素受体通路之间的交互作用可能限制卡匹色替单药治疗的疗效，而同时抑制这两条通路或可提升疗效^15-17。FAKTION研究为此提供了初步证据，研究发现，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群可为AKT通路改变的人群带来显著的PFS与OS获益，这一重要发现也为卡匹色替的后续临床研究提供了关键循证依据。随着Ⅲ期CAPItello-291研究的突破性进展，卡匹色替在AKT通路改变人群中的治疗优势得到进一步验证，并因此获得FDA批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂，为伴有PIK3CA/AKT/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

值得关注的是，当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，在FAKTION研究开展时，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床应用格局尚未完全确立。CAPItello-291研究弥补了这一遗憾，纳入了69.1%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这类患者在临床实践中往往面临后续治疗选择有限的困境。研究结果证实，卡匹色替可为CDK4/6抑制剂经治患者带来PFS获益。目前，卡匹色替已被《2025中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》、《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南》推荐用于HR+/HER2-乳腺癌的晚期二线治疗^18-19。

此外，CAPItello-291研究中国队列数据显示，总人群与AKT通路改变的中国人群与全球人群具有一致的PFS获益趋势，并且从HR数值上看，中国队列患者获益更佳。令人欣喜的是，在无PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的中国人群中，卡匹色替治疗组的PFS较安慰剂组延长，HR值仅为0.38，降低了62%的疾病进展与死亡风险。这一发现提示无论AKT通路是否改变，中国人群均可从卡匹色替治疗中获益。鉴于该研究样本量有限，未来需要通过更大规模的临床研究进一步验证卡匹色替在AKT通路未改变中国人群中的确切疗效。正在进行的CAPIture研究有望为此提供更确凿的循证依据。

CAPItello-291研究的阳性结果进一步推动了卡匹色替在HR+/HER2-晚期一线治疗中的探索。且此前曾有研究提示，同时靶向CDK4/6和AKT通路，并联合内分泌治疗可以最大程度的抑制HR乳腺癌细胞和移植瘤的生长²⁰。在此背景下，研究者开展了CAPItello-292研究，其Ⅰb研究成果率先确认了Ⅲ期用药剂量。安全性方面，卡匹色替三药联合治疗的患者耐受性良好，3级及以上不良事件的发生率较低，期待Ⅲ期研究结果的公布。

除HR+乳腺癌外，卡匹色替在TNBC中的探索亦引发了诸多关注。既往LOTUS研究证实，AKT抑制剂与化疗药物联合治疗可为TNBC患者带来治疗获益²¹。而PAKT研究中，卡匹色替联合治疗更是取得了惊艳的治疗获益。尽管这两项研究的样本量相对较小，但两种不同AKT抑制剂所开展的独立试验结果相当，这无疑为研究人员带来了极大的信心和启发，促使他们进一步展开了CAPItello-290研究。结果显示，卡匹色替联合治疗的PFS仅在数值上优于安慰剂组，且卡匹色替并未改善TNBC患者的OS。这一结果也提示，AKT通路改变与TNBC的相关性有待进一步阐明。此前另一项AKT抑制剂在TNBC一线治疗中的探索也以失败告终²²。针对TNBC治疗标志物的研究仍需深化探索，但这一现状并不影响CAPItello-291研究已取得的治疗成果。目前，PI3K/AKT通路改变在HR+/HER2-乳腺癌中的作用机制已得到明确阐释，我们持续关注并期待CAPItello-292研究的新进展。

参考文献

                                                                1.The Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer, etal. Cancer Innovation , 2025; 4:e70008                                                            

                                                                2.Howell SJ, et al. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864.                                                            

                                                                3.Jones RH, et al. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357.                                                            

                                                                4.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.                                                            

                                                                5.Turner et al. 2023 ESMO BC, 187O.                                                            

                                                                6.Rugo HS, et al. 2024 ESMO BC. 183MO.                                                            

                                                                7.Hu X, et al. Nat Commun. 2025 May 9;16(1):4324.                                                            

                                                                8.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml                                                            

                                                                9.Erika Hamilton, et al. 2023 SABCS.                                                            

                                                                10.Patrick Neven , et al. 2023 ESMO BC. 206P.                                                            

                                                                11.Schmid P, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):423-433.                                                            

                                                                12.Schmid P, et al.. Presented at: ESMO Congress 2024; September 12-16, 2024; Barcelona, Spain. Abstract LBA19.                                                            

                                                                13.Andrikopoulou A, et al. Breast. 2022 Jun;63:157-167.                                                            

                                                                14.Koboldt D.C. et al. Nature. 2012;490:61–70.                                                            

                                                                15.Miller TW, et al. J Clin Invest 2010;120:2406-2413.                                                            

                                                                16.Ribas R, et al. Mol Cancer Ther 2015;14:2035-2048.                                                            

                                                                17.Bosch A, Li Z, et al. Sci Transl Med 2015;7(283):283ra51-283ra51.                                                            

                                                                18.2025 CSCO乳腺癌诊疗指南.                                                            

                                                                19.NCCN Guidelines.Breast Cancer. 2025 v4.                                                            

                                                                20.Alves CL, et al. Nat Commun. 2021 Aug 25;12(1):5112.                                                            

                                                                21.Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2021 Sep;189(2):377-386.                                                            

                                                                22.Dent RA, et al. Published online July 26, 2024.