2025年7月10日，国家卫生健康委办公厅印发软骨发育不全等《86个罕见病病种诊疗指南》（下文简称《指南》）。《指南》涵盖国家第二批罕见病目录中的86个病种，其中包括肢端肥大症、遗传性甲状旁腺功能减退症、原发性生长激素缺乏症等多种内分泌罕见疾病，本文摘取“肢端肥大症”诊疗建议。
据悉，该指南系北京协和医院受国家卫生健康委委托，与中国罕见病联盟共同牵头组织编写而成，北京协和医院多学科专家对该指南进行了多轮审校。这是继2019年首部《罕见病诊疗指南》发布后，我国罕见病诊疗规范化建设的又一重要里程碑，将为全国医务人员提供权威、科学的诊疗参考，进一步提升我国罕见病诊疗水平。
该指南详细阐述了86种罕见疾病的临床表现、诊断标准、治疗方案和预后管理，为各级医生提供了极具指导意义的诊疗规范与标准，有望进一步减少误诊漏诊，提升治疗水平，进而改善罕见病患者的生存质量。
86种罕见病病种
1.软骨发育不全
2.获得性血友病
3.肢端肥大症
4.成人斯蒂尔病
5.阿拉杰里综合征
6.α1-抗胰蛋白酶缺乏症
7.ANCA相关血管炎
8.Bardet-Biedl综合征
9.白塞病/贝赫切特综合征
10.蓝色橡皮疱样痣
11.细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症
12.无脉络膜症
13.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病
14.肾透明细胞肉瘤
15.冷凝集素病
16.先天性胆道闭锁
17.先天性凝血因子Ⅶ缺乏症
18.NLRP3-相关自身炎症性疾病
19.梅克尔细胞癌
20.皮肤T细胞淋巴瘤
21.胱氨酸贮积症
22.隆突性皮肤纤维肉瘤
23.嗜酸性粒细胞性胃肠炎
24.上皮样肉瘤
25.面肩肱型肌营养不良症
26.家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症
27.家族性腺瘤性息肉病
28.进行性骨化性纤维发育不良
29.脆性X综合征
30.神经节苷脂贮积症
31.胃肠胰神经内分泌肿瘤
32.胃肠间质瘤
33.泛发性脓疱型银屑病
34.遗传性甲状旁腺功能减退症
35.巨细胞动脉炎
36.骨巨细胞瘤
37.血小板无力症
38.胶质母细胞瘤
39.高林综合征
40.化脓性汗腺炎
41.早老症
42.炎性肌纤维母细胞瘤
43.Leber先天性黑矇
44.Lennox-Gastaut综合征
45.角膜缘干细胞缺乏症
46.恶性高热
47.恶性胸膜间皮瘤
48.黑色素瘤
49.异染性脑白质营养不良
50.单基因非综合征性肥胖
51.多发性内分泌腺瘤病
52.发作性睡病
53.神经母细胞瘤
54.神经纤维瘤病
55.神经元蜡样脂褐质沉积症
56.神经营养性角膜炎
57.骨肉瘤
58.天疱疮
59.新生儿持续肺动脉高压
60.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤
61.PIK3CA相关过度生长综合征
62.真性红细胞增多症
63.原发性胆汁性胆管炎
64.原发性生长激素缺乏症
65.原发性胰岛素样生长因子-1缺乏症
66.原发性免疫缺陷病
67.原发性骨髓纤维化
68.原发性硬化性胆管炎
69.进行性纤维化性间质性肺疾病
70.复发性心包炎
71.早产儿视网膜病
72.Rett综合征
73.短肠综合征
74.全身型幼年特发性关节炎
75.系统性肥大细胞增多症
76.大动脉炎
77.腱鞘巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎
78.地中海贫血（重型）
79.血栓性血小板减少性紫癜
80.转甲状腺素蛋白淀粉样变性
81.肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征
82.肿瘤相关骨软化症
83.Von Hippel-Lindau综合征
84.血管性血友病3型
85.华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤
86.West综合征/婴儿癫痫痉挛综合征
肢端肥大症
概述
肢端肥大症（简称“肢大”）是由于生长激素（GH）分泌过多引起的慢性进行性内分泌疾病，GH作用于肝脏产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1），过量分泌的GH和IGF-1促进全身骨骼和软组织过度增生，导致患者出现典型的肢端肥大症面容,以及全身多器官多系统并发症，严重影响患者的健康和生活质量，肢端肥大症的诊断和治疗依赖多学科合作诊疗模式。
病因和流行病学
肢端肥大症是一种罕见病，研究报道肢端肥大症的患病率为（2.8～13.7）/10万，发病率为（0.2～1.1）/10万。2021年一项来自意大利的系统综述和Meta分析指出，肢大患病率为5.9/10万，发病率为0.38/10万。95%以上的肢端肥大症是垂体生长激素（GH）腺瘤引起，还有极罕见的病因包括下丘脑肿瘤引起生长激素释放激素（GHRH）分泌增加、胰腺或支气管类癌等神经内分泌肿瘤异位分泌GHRH或GH。大多数垂体生长激素腺瘤为散发性。遗传性垂体生长激素腺瘤可仅表现为孤立性垂体腺瘤，包括家族性孤立性垂体腺瘤（AIP基因突变）和X染色体连锁肢端肥大性巨人症（GPR101基因重复），也可表现为遗传综合征的组分之一，这些遗传综合征包括多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1基因突变）和4型（CDKN1B基因突变）、McCune-Albright综合征（GNAS基因突变）、Carney复合征（PRKAR1A基因突变）、副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤综合征（SDHx基因突变）等。
诊断和鉴别诊断
对于存在肢端肥大症典型体貌改变的患者，推荐测定血清IGF-1作为初步筛查。对于肢大临床表现不典型的患者，如存在以下两种及两种以上症状，也应怀疑肢大并推荐测定IGF-1，这些症状包括：新发糖尿病、多关节痛、新发或难以控制的高血压、心脏疾病（双室肥厚/舒张或收缩功能障碍）、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、多汗、进行性的下颌咬合不良。如IGF-1水平高于同年龄同性别参考人群的正常参考范围上限，建议进一步行OGTT-GH抑制试验，如葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值≥1μg/L可确诊肢端肥大症；如GH＜1μg/L，仍需要密切观察，警惕疾病早期。
治疗
肢端肥大症的治疗目标包括：
1.GH和IGF-1水平的生化缓解：（1）血清GH下降至空腹或随机GH＜1.0μg/L，或OGTT-GH抑制试验中GH谷值＜1.0μg/L；（2）血清IGF-1下降至与年龄和性别匹配的正常范围。
2.肿瘤消除或肿瘤体积缩小。
3.肢端肥大症的临床表现特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善。
手术治疗是肢端肥大症的一线治疗，可选择经鼻蝶入路传统显微镜手术和内镜手术，必要时选择开颅手术。影响手术缓解率的主要因素包括肿瘤大小、海绵窦侵犯情况、术前血清GH水平、外科医生的经验等，在经验丰富的医疗中心，垂体微腺瘤的缓解率约为80%～90%，大腺瘤的缓解率约为50%～75%。手术治疗也可用作预期无法完全切除的大腺瘤患者，可先进行减瘤手术降低肿瘤负荷，以提高后续药物治疗和放射治疗的疗效。手术的并发症主要包括腺垂体功能减退、暂时或永久性尿崩症、脑脊液鼻漏、颅神经损伤、视力下降、颅内感染等。
药物治疗主要用于术前因心血管或呼吸系统并发症无法耐受手术的患者，手术后未缓解的患者，肿瘤侵犯海绵窦预期无法完全切除的患者以及放疗后等待放疗起效的患者，主要包括生长抑素受体配体（SRLs）、多巴胺受体激动剂（DAs）和生长激素受体拮抗剂（GHRA）。
①SRLs是一线的治疗药物，约有30%～55%的患者长期使用SRLs后可达到生化缓解，约半数患者SRLs治疗后肿瘤体积可缩小＞20%。SRLs的主要不良反应包括腹泻、腹胀、恶心等消化道症状，部分患者可出现胆囊结石，长期使用SRLs可能出现糖代谢异常。
②DAs：包括溴隐亭和卡麦角林，DAs通过与肿瘤细胞表面的多巴胺受体D2结合抑制GH合成和分泌，DAs单药治疗可使10%～35%的IGF-1轻度升高的肢大患者达到生化缓解。DAs的不良反应包括胃肠道症状、鼻塞、体位性低血压，大剂量使用DAs警惕腹膜后纤维化和心脏瓣膜病。
③GHRA：培维索孟通过阻断GH与GH受体结合而发挥作用，可使超过半数肢大患者血清IGF-1恢复正常，相较于其他药物改善糖代谢的效果更显著，可用于合并糖尿病的患者，但目前并未在国内上市。
放射治疗由于起效慢，可能引起垂体功能减退，多用于手术后未缓解或无法耐受手术的患者，或药物治疗效果不佳的患者。现代精准放疗技术如三维适形放疗和调强放疗相较于传统放疗可减少对周围脑组织的损伤，尤其适用于不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤。垂体功能减退是放疗最常见的并发症，放疗后5年内发生垂体功能减退的比例约为25%～50%，其他并发症还包括放射野继发脑血管病、恶性肿瘤、视力下降、脑神经麻痹等。
治疗后随访
1.手术后随访：术后第1日及出院前测定GH和IGF-1水平，同时评价垂体功能，如存在垂体功能减退给予靶腺激素替代治疗；术后3个月测定空腹或随机GH和IGF-1水平，如GH＜1.0μg/L且IGF-1水平在同年龄同性别的参考范围内，可不行OGTT-GH抑制试验；如GH和IGF-1水平不匹配，需密切随访评估；同时评估腺垂体功能、垂体增强MRI及并发症；术后6个月选择性评估GH和IGF-1水平、垂体MRI；术后每年复查空腹或随机GH、IGF-1，必要时行OGTT-GH抑制试验、垂体MRI、评估并发症及视力视野。
2.药物治疗中随访：需密切观察肢大相关临床症状是否改善以及有无药物相关不良反应，测定空腹GH和IGF-1评估临床症状控制和生化缓解情况，必要时停药1个月后行OGTT-GH抑制试验评估疾病是否缓解，垂体MRI和并发症评估同术后患者。
3.放疗后随访：接受放疗的患者应按照手术后随访规范进行评估，等待放疗起效的过渡期可考虑药物治疗，有助于改善肢大相关症状。随访中需密切关注放疗的远期不良反应，尤其是垂体功能减退，并及时给予靶腺激素替代治疗。
诊疗流程
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https://upload.medlive.cn/medlive/20250715/86%E4%B8%AA%E7%BD%95%E8%A7%81%E7%97%85%E7%97%85%E7%A7%8D%E8%AF%8A%E7%96%97%E6%8C%87%E5%8D%97%EF%BC%882025%E5%B9%B4%E7%89%88%EF%BC%89-20250709181724664.pdf
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