近日，郑州大学第一附属医院王峰教授、樊青霞教授团队牵头，联合河南省5家三甲医院开展
研究亮点
1. 创新性：首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗用于晚期ESCC一线治疗的疗效和安全性，为临床提供了一种全新的去化疗方案选择；
2. 有效性及安全性：联合方案客观缓解率（ORR）56.5%，中位无进展生存期（PFS）15.74个月，中位总生存期（OS）20.57个月，且治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，显示出良好的临床获益和耐受性；
3. 疗效标志物：研究发现TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变组合与去化疗方案更好的治疗反应和更长的生存期相关。
研究结果
ALTER-E-003研究是一项多中心、单臂II期临床试验，2022年3月至2022年9月共计入组46例晚期ESCC患者。患者接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的一线治疗，主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR），PFS，OS及安全性等。
临床获益显著且耐受性良好
研究中位随访时间17.64个月，根据RECIST 1.1标准，46例患者中1例达到完全缓解（CR），25例达到部分缓解（PR），16例病情稳定（SD），1例出现疾病进展（PD）（表1）。研究者确认的ORR为56.5%（95%CI: 41.1%–71.1%），DCR为91.3%（95%CI: 79.2%–97.6%）（表1）。中位PFS为15.74个月（95%CI: 9.03–21.91个月），中位OS为20.57个月（95%CI: 14.65–NR）（图1）。
表1. 研究者评估的最佳疗效反应
图1. 患者生存获益情况
安全性方面，93.5%的患者出现了TRAEs，但其中仅有28.3%为3级或以上事件，且未报告治疗相关死亡事件。常见的TRAEs包括，
疗效生物标志物新发现
对41例可获得基线组织的患者进行WES检测，以进一步探索潜在生物标志物。结果显示，TP53、FAT1和NOTCH3突变与临床获益相关。携带TP53突变的患者ORR比例较高（63.6% vs 16.7%, p = 0.068），且PFS和OS均较长（图2A）。同时，携带FAT1突变的患者获得ORR的比例也较高（100.0% vs 51.4%, p = 0.118），PFS和OS也较长（图2B）。然而，携带NOTCH3突变的患者ORR比例显著更低（0% vs 62.9%, p = 0.029），PFS和OS均更短（图2C）。
图2. 基因突变与患者临床获益相关性
研究进一步对上述生物标志物进行联合分析，将仅携带TP53或FAT1突变，但无NOTCH3突变的患者定义为TP53+/FAT1+/NOTCH3-预测标志物阳性（图3A）。结果显示，预测标阳性的患者使用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的ORR显著高于阴性患者（p < 0.001，图3B）。同时，预测标志物阳性的患者PFS（HR=0.27，p = 0.005，图3C）和OS（HR=0.29，p = 0.006，图3D）均显著更长。
图3. TP53+/FAT1+/NOTCH3-预测标志物与患者临床获益相关性
结语
研究首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗作为去化疗一线治疗方案在晚期ESCC中的疗效与安全性，突破了传统化疗与免疫联合化疗的局限性。生物标志物分析提示，TP53+/FAT1+/NOTCH3-可预测患者获益情况，推动治疗向更精准化迈进。未来更大规模的随机对照试验可进一步验证这一发现，推动ESCC治疗迈向精准化、低毒化新时代。
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