异基因
然而，造血干细胞移植后的道路并非坦途。移植后疾病的复发如同潜伏的危机，随时可能阻断患者的康复进程。更为棘手的是，移植后并发症，尤其是移植物抗宿主病（GVHD），会给患者全身各器官带来严重的临床症状，成为影响HSCT长期疗效和患者生活质量的关键因素2-3。
值得关注的是，allo-HSCT后
因此，造血干细胞移植的重要性不言而喻，其移植预后与降低GVHD和预防复发息息相关。科学家们正致力于揭开GVL效应的神秘面纱，深入研究其原理及与GVHD的相互作用，旨在为干细胞移植的个性化治疗提供科学依据，让更多患者重获健康与希望。
GVL和GVHD均由供者免疫细胞介导，二者常常相伴发生
GVL效应，即供体淋巴细胞对受者体内残留白血病细胞的特异性杀伤作用，主要由供体T细胞介导、NK细胞和B细胞等免疫细胞介导（图1）4。供体T细胞能够精准识别白血病细胞表面的特异性抗原，并激活免疫反应，从而有效清除残留的白血病细胞，是一种有益的效应，可以防止原发性恶性肿瘤的复发，是allo-HSCT治愈血液系统恶性肿瘤的核心机制之一5。
然而，供者的同种异体免疫反应也可能针对健康组织（图1）。在allo-HSCT后，供者T细胞过度活化及调节性T细胞（Treg）数量或功能的减少，可引发cGVHD。Th17细胞作为促炎细胞，在cGVHD的病理生理过程中发挥了重要作用。它们参与了早期炎症阶段、慢性炎症阶段和纤维化阶段的全过程，是cGVHD发病的关键因素之一。cGVHD可累及多个器官，影响患者生活质量和移植效果。
图1 供者T细胞和GVL及GVHD的关系
保留GVL效应与降低GVHD发生之间的平衡，对于allo-HSCT的预后具有决定性的影响。这一平衡不仅关乎患者的生存率提升，还直接影响到生活质量的改善以及疾病复发风险的降低。然而，在allo-HSCT中，目前用于治疗GVHD的药物其作用机制相对单一，主要聚焦于抑制过度的免疫反应以减轻症状。遗憾的是，这种作用机制往往难以精准区分正常的免疫反应与异常的免疫攻击，从而在抑制cGVHD的同时，不可避免地削弱了GVL效应。因此，如何在机制上维持GVL与cGVHD之间的微妙平衡，成为了allo-HSCT领域亟待解决的重要挑战。
免疫稳态对于控制GVHD同时保留GVL效应起重要作用6-9
免疫逃逸是白血病复发的重要机制之一，也是导致GVL效应失效的关键因素。在allo-HSCT后，白血病细胞可通过多种机制逃避免疫监视和攻击，进而削弱GVL效应。
白血病细胞逃避免疫攻击的方式有：1）上调抑制性受体，抑制免疫细胞功能；2）降低抗原呈递分子表达，阻碍免疫识别；3）分泌免疫抑制性细胞因子，抑制免疫细胞。了解这些机制有助于开发新策略，增强免疫系统对白血病细胞的识别和杀伤。
免疫失衡是
图2 控制T细胞增殖可有效将GVL效应从GVHD中分离
贝舒地尔：有效控制cGVHD而不增加复发风险
如何在控制GVHD的同时保留GVL效应，一直是临床面临的难题，研究者们不断探索能够平衡二者的创新疗法。Treg细胞（调节性T细胞）通过调节免疫反应和维持免疫稳态，间接影响移植物抗白血病（GVL）效应的发挥。Treg细胞通过抑制过度活化的T细胞，防止自身免疫反应的发生。在allo-HSCT中，供者T细胞对受体的免疫攻击可能导致GVHD，而Treg细胞能够抑制这种攻击，从而在一定程度上减少GVHD的发生。GVL效应是由供者T细胞靶向杀伤白血病细胞，控制GVHD也有利于GVL效应的发挥10，贝舒地尔是ROCK2抑制剂，可精细调节T细胞功能，有效减少GVHD，同时保留GVL效应。
研究表明，贝舒地尔能够显著下调Th17细胞和Tfh细胞及其相关的促炎细胞因子（如IL-17、IL-2），减少炎症反应。同时，贝舒地尔还能提高Treg细胞的功能和数量，Treg细胞在控制免疫稳态中发挥关键作用，能够抑制促炎免疫细胞的功能11-15，在ROCKstar伴随研究中16，贝舒地尔治疗后口腔黏膜免疫细胞数量显著下降；唾液腺也观察到类似趋势。此外，一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的1期临床研究纳入8例健康受试者，分析上清液中的IL-17和IFN-γ，结果显示贝舒地尔对IL-21的下降幅度达90%，对IL-17的减少幅度达60%17，进一步证实了贝舒地尔在调节免疫细胞功能方面的独特优势（图3）。
图3 贝舒地尔下调促炎因子并促进Treg的抑制功能
在关键性II期研究（ROCKstar研究）中18，贝舒地尔在治疗cGVHD患者原发疾病复发率仅为3%。其他二线药物，一项回顾性研究19，纳入了35例在SR-cGVHD患者，旨在评估
基础研究证实，贝舒地尔治疗组的小鼠cGVHD评分更低；植入效应T细胞的小鼠组中，贝舒地尔治疗组肿瘤细胞负荷的下行曲线几乎于对照组重合，提示贝舒地尔治疗不影响T细胞杀伤肿瘤细胞的能力（图4）20。
图4 贝舒地尔治疗cGVHD的同时可以保留GVL效应
结语
深入探究GVL效应机制及免疫逃逸、免疫失衡在治疗中的作用，对寻找高效精准治疗方案、给患者带来新生至关重要。临床上，如何增强GVL效应同时减少慢性移植物抗宿主病（cGVHD）这一难题，亟待医学研究者攻克。
贝舒地尔，作为创新治疗药物，凭借双向免疫调节机制，精准调控免疫系统。它既能有效遏制GVHD，减轻患者痛苦，又保留GVL效应，助力患者对抗白血病。早期应用贝舒地尔，如为患者披上盔甲，最大化发挥其治疗优势，改善患者长期预后和生活质量。
如今，贝舒地尔凭借其卓越的疗效和广阔的应用前景，赢得了广泛的关注与赞誉。随着研究的不断深入和临床经验的日益积累，特别是近期贝舒地尔被正式纳入医保目录，这一举措为cGVHD患者带来了实质性的帮助和福音。他们因此重拾了信心与希望，开启了免疫治疗的新篇章。
张曦教授点评：
贝舒地尔，作为一种创新性的选择性Rho激酶（ROCK2）抑制剂，已经为造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的治疗领域带来了革命性的新药选择。其独特的作用机制在于通过精准抑制ROCK2信号通路，实现了对免疫系统的双向调节功能，这一特性使得贝舒地尔在控制GVHD的同时，能留移植物抗白血病效应（GVL），这是临床上长期以来难以实现的平衡点。
在面对GVL与GVHD这一对治疗中的“双刃剑”时，贝舒地尔凭借其独特的分子机制，在一定程度上成功地将两者进行了有效分离。这一突破性的进展，不仅为医生提供了更为灵活的治疗策略，更重要的是，它有助于恢复患者的免疫稳态，提高患者的整体生存质量和长期预后。
临床研究的数据进一步证实了贝舒地尔的显著疗效。在针对cGVHD患者的治疗中，贝舒地尔展现出了令人瞩目的总体客观缓解率，高达76%，这一数字远远超过了传统治疗手段的效果。更重要的是，贝舒地尔的治疗不仅有效控制cGVHD进展，还显著改善了患者的生活质量，帮助他们回归社会。让他们能够重新回归正常的生活轨道。
此外，贝舒地尔治疗后原发疾病复发率方面也呈现降低的优势，仅为3%，这一低复发率对于长期需要免疫抑制治疗的患者来说，无疑是一个巨大的福音。同时，贝舒地尔安全性评价中，耐受性良好和较低的不良反应率，使得它在临床上得到了广泛的认可和应用。
综上所述，贝舒地尔已经成为治疗cGVHD不可或缺的药物之一，其卓越的临床疗效和广阔的应用前景已经备受医学界的瞩目。随着对贝舒地尔临床经验的不断积累，我们有理由相信，在未来的cGVHD治疗领域，贝舒地尔将会发挥更加重要的作用，为更多cGVHD患者带来希望。
张曦 教授
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心（军队临床重点专科）主任
主任医师、教授，博士（后）导师、长江学者特聘教授主要从事“造血干细胞移植”的临床与基础研究，主持国家干细胞重点研发专项、国家自然科学基金重点类项目、军队课题重点项目、重庆市冲刺项目、重大课题等52项；在JCO、JHO、JAMA Oncology、Blood、Lancet Haematology 、JCI、Leukemia等杂志发表SCI论文148篇，主编专著3部，副主编3部；执笔行业指南12项，参编50项；第一完成人获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项、军队医疗/科技成果二等奖3项、中国抗癌协会科技奖三等奖1项、重庆市高等院校优秀教育科研成果三等奖1项，获批国家发明专利68项。
目前担任中华医学会血液学分会副主任委员、中国医师协会血液科医师分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员、中国血液病专科联盟副理事长 、中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员 、Blood & Genomics 杂志主编；The Lancet，JHO，Nat Cell Biol， Leukemia，The Lancet Haematology ，Science Bulletin、CMJ、中华血液学杂志等杂志编委和审稿专家。
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