近年来，免疫治疗显著改善了肺癌等实体瘤患者的生存预后。然而，随着疾病进展、长期用药和副作用的影响，不少患者不得不中断免疫治疗。这给后续治疗带来了挑战，也影响了患者的生存质量和预后。近日，广东省人民医院周清教授团队在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了一篇晚期肺癌患者免疫检查点抑制剂再挑战治疗的综述，为免疫经治的晚期肺癌患者提供了新的治疗策略。医脉通就研究要点及其对临床实践的指导意义进行解读。
研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，许多患者在确诊时已处于晚期阶段。免疫检查点抑制剂（ICI），如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，通过阻断免疫抑制信号通路，激活T细胞抗肿瘤反应，显著改善了晚期
ICI再挑战的定义与分类
ICI再挑战尚无统一的定义，但通常指在因疾病进展或irAEs中断治疗后，重新使用相同或不同类别的ICI。根据治疗间隔和是否接受其他抗癌治疗，再挑战可分为以下三类：
再治疗（Retreatment）：在初始ICI给药和再挑战之间没有进行其他抗癌治疗的情况下立即进行ICI再治疗。
再敏感化（Resensitization）：在初始ICI停止后，患者接受了非ICI抗肿瘤治疗后再次启动ICI。
升级治疗（Escalation）：在因疾病进展或irAEs而停止先前使用的ICI后，联合使用一种或多种其他抗肿瘤药物或另一类ICI（无论是否联合其他非ICI抗肿瘤药物）。
图1 不同ICI治疗方式进展后ICI治疗策略的定义
ICI再挑战在疾病进展后的疗效与安全性
在疾病进展患者中，ICI再挑战的疗效因进展类型而异。根据疾病进展类型，可分为耐药性进展（原发性或继发性耐药）和停药后进展（可能与耐药相关或完全停药后复发）。
图2 ICI治疗后疾病进展的分类
对于耐药性进展，部分研究表明继续使用ICI可能延长生存期。例如，OAK研究的回顾性分析表明，
安全性方面，来自前瞻性研究的现有证据表明，接受ICI再挑战的患者发生的不良事件通常与初始治疗期间观察到的相似。例如，在对OAK研究数据的重新分析中，初始治疗期间和阿替利珠单抗再挑战期间的任何级别irAEs（90.5% vs. 76.2%）以及3-4级irAEs（19.6% vs. 21.4%）的发生率相当。
IrAEs后的ICI再挑战的疗效与安全性
图3 可能导致晚期NSCLC患者停止使用ICI的irAEs
irAEs是ICI治疗中断的常见原因，而再挑战的可行性取决于irAEs的类型和严重程度。根据现有指南（如NCCN、ASCO和CSCO），再挑战的推荐如下：
1级irAEs：继续使用ICI（某些神经毒性、血液毒性或心脏毒性除外）；
2级irAEs：停用ICI，并在症状和/或实验室检查结果降至≤1级严重程度时（对于大多数2级毒性）考虑再挑战；
3级irAEs：几乎总是需要停用ICI，并在症状和/或实验室检查结果降至≤1级后，根据患者的获益-风险特征讨论是否考虑ICI再挑战；
4级irAEs：应永久停用ICI（内分泌毒性可通过激素替代疗法控制的可能除外）。
ICI再挑战的短期疗效（如ORR）与初次治疗相当，但长期生存结局（如PFS、OS）改善不明显。多项研究显示，再挑战后ORR和疾病控制率（DCR）与初始治疗相似，提示部分患者仍可从免疫治疗中获益。例如，一项NSCLC研究中，15%的患者达到部分缓解（PR），75%的患者达到疾病稳定（SD）。然而，再挑战组与永久停药组的OS无显著差异。类似地，其他回顾性分析也未发现再挑战对PFS或OS的显著提升，尤其是在调整初始治疗反应后。
少数研究提示特定亚群可能获益。例如，初始治疗无反应的患者再挑战后PFS和OS优于停药组；另一项小样本研究中，抗PD-1再挑战组的中位OS显著延长（尽管数据尚不成熟）。这些矛盾结果可能与研究设计（回顾性、样本量小）及患者异质性有关。目前，尚无明确证据支持再挑战能普遍改善生存，但对初始治疗敏感或特定ICI方案的患者可能更可能获益。
安全性方面，ICI再挑战在晚期实体瘤患者中的安全性总体可控。研究显示，约60%-70%因irAEs停药的患者可成功接受再挑战，其中20%-25%出现原发irAE复发，15%-25%发生新发irAEs，但仅少数（约20%）需永久停药。复发性irAEs的器官分布与初次事件相似，但复发率因类型而异（如
在NSCLC患者中，约50%再挑战患者出现irAEs（复发或新发），但多数为1-2级（60%），且80%以上可通过干预缓解。联合治疗与单药再挑战的irAEs风险相似（50% vs. 54%）。高风险因素包括初次irAEs需住院或达到缓解的患者，其再挑战后irAEs发生率更高。总体而言，尽管irAEs常见，但多数可管理，支持在密切监测下进行再挑战。
图4 基于当前指南的关于irAEs后ICI再挑战的优化管理决策
研究者说
ICI再挑战为晚期肺癌患者带来了新的治疗契机，但其复杂性不容小觑。首先，再挑战的成功高度依赖精准的患者分层，需综合评估既往治疗反应、irAEs特征及肿瘤生物学行为。其次，临床医生需权衡疗效与安全性，尤其在irAEs管理中，多学科团队的协作至关重要。尽管目前的指南不推荐在晚期NSCLC患者疾病进展后进行ICI再挑战，但现有研究的结果表明，这种方法至少对部分患者可能是有益的。再挑战可以是疾病进展或因irAEs停用ICIs的患者的一种有效治疗策略，尽管区分这些方法可能有效的特定人群是很重要的。我们建议未来的临床研究应旨在识别最有可能从ICI再挑战中获益的患者亚群。尽管挑战重重，ICI再挑战无疑为肺癌免疫治疗开辟了新的探索方向。随着对免疫治疗耐药机制的深入了解和治疗手段的丰富，我们相信未来的ICI再挑战策略将更加精准化和个体化。期待通过持续的研究探索，最终实现“将晚期肺癌转变为慢性病”的终极目标。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
