前言

寰宇智聚，风湿研新。2025年6月11日-14日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会于西班牙巴塞罗那圆满落幕。作为风湿免疫领域的国际盛会，EULAR年会从疾病机制研究到临床诊疗策略优化，从创新疗法探索到真实世界数据分析，议题覆盖类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等多个领域，为全球从业者搭建了高水平的学术交流与合作平台。

EULAR年会每年都吸引世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，分享最新研究成果、探讨前沿诊疗技术。本期医脉通有幸邀请到北京大学人民医院贾园教授，分享“Clinical Abstract Sessions: New hot stuff in Lupus treatment”专场内容，涵盖了系统性红斑狼疮（SLE）治疗的最新热点研究。

医脉通：在本次大会中，多项系统性红斑狼疮的新进展发布，您认为有哪些进展较值得关注，可否介绍下？

贾园 教授

在本次大会临床摘要“狼疮治疗新热点（Clinical Abstract Sessions: New hot stuff in Lupus treatment）”专场中，多项SLE相关研究进展值得关注。如ABBV-599或乌帕替尼单药的长期治疗研究（OP0198）、抗CD40L抗体DZP联合标准治疗的研究（OP0201），以及靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法rese-cel（OP0202）等创新疗法的研究结果公布，为SLE治疗提供了新思路。此外，羟氯喹血药浓度监测的安全阈值研究提出了浓度上限，有助于临床精准用药（OP0199）。阿尼鲁单抗的真实世界研究进一步验证了其临床疗效（OP0203）。该专场还包括SLE损伤指数（SDI）的修订工作进展，该项工作有助于优化疾病评估系统（OP0204）。这些进展为SLE的治疗和评估提供了新方向。

首先是针对中重度活动性SLE患者的SLEek研究，此前曾进行为期48周的II期研究，本次会议报告了其长期扩展研究数据。该研究针对ABBV-599高剂量组（选择性BTK抑制剂elsubrutinib 60mg联合乌帕替尼30mg），并与乌帕替尼30mg单药治疗组、BTK单药治疗组和安慰剂组进行比较。结果显示，ABBV-599高剂量组和乌帕替尼30mg单药组在104周时，SLE应答者指数-4（SRI-4）应答率仍维持较高水平且进一步提高，分别达到85.4%和82.1%。此外，患者疾病活动度持续改善，复发减少，非常重要的一点是几乎所有患者都停用激素，且研究期间未出现静脉血栓或重大心血管事件等新的安全性信号。

羟氯喹的血药浓度监测是临床医生非常关心的问题。既往指南明确指出，为避免眼毒性和心脏毒性，羟氯喹用量要求在5mg/kg体重以下，但此剂量下患者复发率较高，如何平衡疗效和安全性一直是临床难题。在本次EULAR专场中，有学者提出通过血药浓度进行精准监测，寻找羟氯喹血药浓度阈值，高于此阈值后疗效不再有显著提升。该研究整合美国和法国的队列数据，发现羟氯喹血药浓度大于1150ng/mL时，毒性风险是低浓度患者的2.2倍，而疗效不再提升，因此确定上限阈值为1150ng/mL。同时发现，750-1150ng/mL浓度区间与SLE疾病活动度降低40%相关。此外，这项研究针对慢性肾脏病（CKD）3期及以上患者，比较应用≤5mg/kg体重和＞5mg/kg体重羟氯喹的差异，发现在CKD 3期及以上患者中，随着估算肾小球滤过率（eGFR）下降（10、20、30个单位），相比≤5mg/kg体重患者，＞5mg/kg体重患者羟氯喹浓度升高2倍，表明肾脏病变是羟氯喹血药浓度高的危险因素。该研究提示，临床可通过监测羟氯喹血药浓度指导治疗方案，尤其在CKD 3期及以上患者中，明确羟氯喹血药浓度阈值有助于精准治疗。

2024年9月，抗CD40L单抗的III期结果首次公布，在本次EULAR专场中，PHOENYCS GO研究中针对中重度活动性SLE患者，分为新型抗CD40L抗体Dapirolizumab pegol（DZP，偶联聚乙二醇、无Fc）联合标准治疗组和安慰剂联合标准治疗组，主要观察达标治疗情况。结果显示，第48周时，治疗组达到低疾病活动度（LLDAS）的患者比例为40.9%，对照组为19.6%，几乎高出一倍。在DORIS缓解方面，第48周治疗组比例为19.2%，对照组为8.4%，高出一倍以上。且从第12周起，治疗组的LLDAS达标率就高于对照组，第48周累计达标率也显著更高（2.9次 vs 1.8次，p=0.0016）。

在CAR-T细胞治疗方面，专场中提到rese-cel治疗，其含有4-1BB共刺激域。作为B细胞清除疗法，rese-cel已在SLE、狼疮肾炎、皮肌炎和系统硬化症中开展I期和II期研究。本次会议报告的RESET-SLE™ I/II期试验，纳入6例SLE患者，包括4例未累及肾脏SLE和2例狼疮肾炎患者，均接受全人源、自体靶向CD19的CAR-T细胞疗法rese-cel治疗。结果显示，患者达到早期无免疫抑制剂（治疗第五天停用羟氯喹和免疫抑制剂，保留激素）的临床缓解和良好的安全性。安全性方面，2例出现1级细胞因子释放综合征（CRS），1例狼疮肾炎患者出现4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），经标准治疗后迅速缓解。临床改善方面，4例非肾脏型狼疮患者中3例在第4-8周达到LLDAS和DORIS缓解标准；1例合并V型狼疮肾炎患者系统性红斑狼疮疾病活动度指数（SLEDAI-2K）评分从26降至8，尿蛋白肌酐比（UPCR）降低＞50%；2例狼疮肾炎患者尿蛋白均减少，其中1例在第24周达到完全肾脏缓解。所有患者均停用SLE治疗相关免疫抑制剂，部分完成激素减量。转化医学数据显示，rese-cel CAR-T细胞在输注后8-15天达峰值，外周B细胞快速耗竭，随后出现过渡型初始B细胞再增殖，提示rese-cel治疗SLE可避免长期免疫抑制，且患者体内活化记忆B细胞消失。

ASTER研究是多中心、前瞻性观察性真实世界研究，266例SLE患者接受阿尼鲁单抗治疗，会议报告了6个月的中期分析数据。结果显示，患者DORIS缓解率从基线的1.2%升至第3个月的10.5%和第6个月的19.0%；LLDAS达标率从基线的10.5%升至第3个月的35.7%和第6个月的36.7%；临床SLEDAI-2K=0的比例从基线的6.3%升至第6个月的49.4%；医生整体评估（PGA）≤1的比例从28.5%升至75.9%；患者口服糖皮质激素剂量呈下降趋势。未来需6个月以上的随访数据确定阿尼鲁单抗用于SLE的疗效是否持续。

另一重要研究报告是关于现有SLE损伤指数——SDI的修订。SLE国际协作临床（SLICC）、美国风湿病学会（ACR）和美国狼疮基金会（LFA）合作启动SDI修订项目，主要是因为现有的SDI不够全面且不含儿科患者评估。该项目包括五个阶段：更新损伤概念框架、条目生成、条目精简、条目定义与权重/阈值确定，以及验证和信度评估。本次报告了修订版SDI开发过程中的条目生成与精简阶段。条目生成基于全面文献回顾和专家Delphi法分级，精简阶段进行了另外两轮Delphi法。先前SDI中的11项条目（如慢性腹膜炎、肌肉萎缩、骨髓炎等少见或难以评估的条目）被移除，新增生长发育迟缓/终末身高降低、肾上腺功能不全等条目，缩减后剩余38项条目。其中13项（34.2%）提出严重程度分级，如缺血性心脏病分为4级：1级为检查显示无症状性缺血，2级为有症状性心绞痛并经检查证实，3级为心肌梗死（有临床表现和检查证实），4级为多次心肌梗死和/或冠状动脉搭桥术；肾功能损害根据KDIGO的GFR分类进行分级，以提高敏感性。

医脉通：您认为这些研究结果可能对系统性红斑狼疮的临床治疗策略产生哪些影响？有哪些具体的指导价值？

贾园 教授

本次专场呈现的前沿研究从药物治疗、血药浓度监测、疾病损伤评估等多维度为狼疮临床诊疗提供了新证据与方向，对提升患者达标结局、改善预后具有重要意义。

在药物治疗领域，新疗法与药物展现出良好前景：高选择性ABBV-599（BTK抑制剂联合乌帕替尼）及乌帕替尼30mg单药治疗在试验中可有效控制SLE病情、减少激素依赖且安全性良好；抗CD40L单抗DZP联合标准治疗能显著提高患者低疾病活动度与临床缓解的达标率；阿尼鲁单抗的真实世界研究（ASTER研究）突破了既往治疗方案在真实世界临床中达标率低的局限，提升了SLE患者临床缓解与低疾病活动度的达标率，为临床提供了新的治疗选择；在RESET-SLE™研究中，靶向CD19的全人源抗体疗法实现了SLE早期无免疫抑制剂的临床缓解，虽样本量较少，但初步数据证实其可能具有重置患者免疫系统的潜力。

血药浓度监测方面，羟氯喹的浓度监测对于临床非常重要，明确其浓度上限后可制定标准化监测流程，在保证疗效的同时避免药物毒性，推动精准化与个体化用药。

疾病评估领域，修订后的SDI指数进一步提高了SLE评估的敏感性，为判断患者预后、制定长期管理策略提供了更可靠的依据，对于未来临床实践非常重要。

综上，这些研究成果通过治疗手段创新、用药精准化及疾病评估优化等多重路径，为SLE诊疗提供了关键证据，有望推动诊疗向高效、安全、个体化方向发展，最终改善患者预后与生存质量。

点击链接查看公众号原文：EULAR25·论道 | 贾园教授：解析系统性红斑狼疮治疗前沿研究进展

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