前言

寰宇智聚，风湿研新。2025年6月11日-14日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会于西班牙巴塞罗那圆满落幕。作为风湿免疫领域的国际盛会，EULAR年会从疾病机制研究到临床诊疗策略优化，从创新疗法探索到真实世界数据分析，议题覆盖类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等多个领域，为全球从业者搭建了高水平的学术交流与合作平台。

EULAR年会每年都吸引世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，分享最新研究成果、探讨前沿诊疗技术。本期医脉通有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院李秋柏教授，介绍本次大会在风湿免疫领域嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗的最新研究进展。

医脉通：CAR-T细胞治疗技术作为新一代治疗手段，成为难治性或危重狼疮等结缔组织病患者新的选择，您的团队在该领域成果卓著，请您结合大会内容以及您科室的研究成果，介绍一下相关进展。

李秋柏 教授

目前，CAR-T细胞疗法，包括与T细胞衔接器（TCE）相关的免疫精准治疗，已成为治疗自身免疫性疾病领域的热点。结合本次EULAR会议中多项研究的成果报告，我们可以从多个方面深入了解这一领域的最新进展。

首先，POS0056研究聚焦于B细胞驱动的自身免疫性疾病，该类型患者希望实现持续的无药物缓解。研究指出，传统的CD19靶向自体CAR-T细胞疗法存在产品质量制备不稳定以及治疗延迟的问题。为了解决这些问题，研究者们开发了名为CNTY-101的现货型/通用型CAR-T细胞。这种CAR-T细胞源自诱导多能干细胞（iPSC）分化的NK细胞，并经过了6项基因编辑，包含CD19靶向CAR等工程化改造。其安全性和有效性已在两项临床试验中得到评估，结果显示，CNTY-101在体外对B细胞的杀伤作用强于传统CAR-T细胞，在体内能够快速且深度地耗竭循环B细胞，并且还能迁移至淋巴结发挥作用。通过基因编辑工程化，CNTY-101 CAR-T细胞可以逃避免疫排斥，这解决了NK细胞疗法面临的关键问题，为其临床开发提供了有力支持。

接下来的POS0057研究探究了T细胞衔接器（TCEs）对不同自身免疫病患者B细胞和T细胞区室的影响。研究中，14例类风湿关节炎（RA）患者接受了CD19xCD3双抗（blinatumomab）治疗，而10例系统性硬化症（SSc）等患者则接受了靶向浆细胞的BCMAxCD3双抗（teclistamab）治疗。治疗后，两组患者外周血B细胞均快速耗竭并重新构成，且新构成的B细胞多为幼稚B细胞表型，记忆B细胞数量显著下降。同时，TCE治疗还导致T细胞耗竭相关表型显著增加。TCE的主要作用机制是通过激活患者自身的T细胞来实现治疗效应。这些数据不仅展示了TCE对自身免疫病B细胞的耗竭作用，还揭示了其对B细胞相关淋巴细胞重构动力学的影响，以及对T细胞区室的显著影响。

此外，POS0058研究显示，基于iPSC开发平台的现货型异基因CAR-T细胞在体外和体内实验中均证实有效。通过对iPSC进行工程化处理并定向分化，研究者们成功获得了γδ CAR-T、αβ CAR-T及CAR-NK细胞。这些细胞在体外显示出显著的杀伤效应，并在人源化小鼠模型中也能强效杀伤CD19阳性细胞，耗竭小鼠血液和组织中的B细胞。该研究在CAR-NK的基础上增加了更多细胞类型，其非临床研究结果支持开发针对B细胞介导疾病的异基因iPSC衍生CAR-T细胞药物。

针对抗双链DNA（dsDNA）抗体在狼疮肾炎发病中的作用，POS0059研究进行了深入探索。研究旨在评估了NZB/W 小鼠中 dsDNA 特异性浆细胞的选择性耗竭。研究者通过制备dsPN与抗小鼠CD138抗体的结合物进行体内标记和耗竭，结果发现，这种结合物能够选择性标记浆细胞，单次给药就能使脾脏、骨髓和肾脏中的dsDNA特异性浆细胞显著减少。长期治疗则可使抗dsDNA抗体水平及蛋白尿情况显著改善。该方法有望用于临床系统性红斑狼疮（SLE）患者的个体化精准治疗，可同时保留体液免疫功能，也适用于其他抗体介导的疾病。

为了解决CD19靶向自体CAR-T细胞疗法在化疗前期清髓毒性及制备瓶颈问题，POS0060研究旨在开发下一代多抗原靶向CAR-T细胞（NxM CAR T）。这种新型CAR-T细胞能够取消前置预处理化疗并实现现货供应。通过对克隆诱导多能干细胞进行多重工程化编辑并分化为T细胞，研究者们发现，多抗原靶向CAR-T细胞能够表达两种独立的CAR基序，从而靶向多种细胞进行持续耗竭。此外，这种细胞还含有新型异体免疫防御受体，在多种模型中表现出更强的持久性和细胞毒性。该研究基于多能干细胞定向分化平台，有望改善疗效、减少预处理化疗毒性，并提升自身免疫病患者的可及性。

POS0061研究针对免疫性血小板减少症（ITP），其发病与B细胞和浆细胞产生的自身抗体密切相关。因此，研究者们开发了一种新型BCMA-CD19双靶CAR-T（cCAR），旨在全面靶向相关体液细胞。这是国内开展的一项I期开放单臂研究，在2024年8月至12月期间，4例患者（1例SLE、3例未分化结缔组织病）接受治疗后，血小板计数均恢复正常，B细胞在耗竭后也逐渐恢复。CAR-T细胞输注后7-14天达到峰值，且仅出现一过性造血细胞减少和1级细胞因子释放综合征（CRS），未发生严重神经毒性或感染。这些初步结果显示了cCAR的安全性和有效性。

POS0062研究则是一项较为罕见的对照临床研究[CASTLE研究，分为两个阶段，第一阶段纳入8例患者，若毒性可接受（<5 例毒性事件）且疗效良好（≥4 例应答者），则进入第二阶段，纳入16例患者]，评估了CD19 CAR-T细胞疗法的安全性和初步疗效。CASTLE研究纳入了严重难治性SLE、肌炎及系统性硬化症患者，在经FC方案预处理后输注CAR-T产品。结果显示，在20例患者中，CAR-T细胞显著扩增，B细胞中位耗竭时间长达84天。其中，14例患者发生1-2级CRS，3例出现严重感染。然而，在6个月的随访中，15例患者显示出显著的疗效，并且全部停用了免疫抑制剂和激素。这一结果证实了CD19 CAR-T细胞疗法的安全性及预期疗效。

最后，POS0032报告的多中心I期研究评估了现货型FT819（源自iPSC定向分化的抗CD19 CAR-T）的安全性和早期疗效。3例活动性狼疮肾炎患者接受治疗后，外周血B细胞快速且深度地耗竭，且未出现严重不良反应。同时，患者的SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）得到改善，蛋白尿减少，抗dsDNA抗体水平也趋于正常。其中1例患者甚至达到了临床缓解并停用了激素。这些初步结果显示了FT819的安全性和有效性，但因样本量较小，且无突破性数据报告，仍需长期观察以进一步评估其疗效。

综上所述，从今年EULAR会议的研究成果来看，CAR-T领域的研究热点正倾向于提高制备工艺的可及性，如我国徐沪济教授团队在进行的通用型CAR-T细胞治疗相关研究。通用型iPSC分化的CAR-T-NK、γδ CAR-T、αβ CAR-T细胞等细胞疗法正成为未来的关注重点。

点击链接查看公众号原文：EULAR25·论道 | 李秋柏教授：聚焦CAR-T细胞治疗风湿免疫疾病，解析最新进展