过去十年间，慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域在疾病生物学认知与新型靶向疗法研发方面取得了长足进步。多项研究证实，相较于免疫化疗，靶向治疗在改善患者生存方面更具优势，使得免疫化疗的临床应用空间逐步收窄。目前，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL-2抑制剂及抗CD20单抗已成为初治CLL及复发/难治性CLL的重要选择。

本文深度解析以第二代BTKi为代表的靶向治疗如何引领CLL临床实践变革，并探讨了CLL后线治疗中的新药新疗法及其在CLL治疗中的应用顺序，以飨读者。

靶向治疗超越传统免疫化疗，开启CLL治疗新纪元

CLL是一种B细胞恶性血液肿瘤，其特征是CD5 +B细胞的克隆增殖。在美国，CLL是最常见的白血病。CLL主要影响老年人，患者诊断时的中位年龄大于70岁。2019年全球CLL新发病例的估计发病率为1.34/10万，男性与女性的比例为1：14。亚洲国家的CLL发病率比美国或欧洲低约5~10倍。

多数CLL患者确诊时可观察等待，每3-6个月进行一次连续监测，但当出现进行性骨髓衰竭等治疗指征时需启动治疗。在CLL治疗中，既往免疫化疗被认为是CLL患者的一线标准治疗策略，随着BTKi等靶向治疗策略的引入，免疫化疗的地位已逐渐被靶向治疗所取代。多项针对一线CLL患者的随机对照试验结果表明，靶向治疗相较于免疫化疗能够改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），针对复发或难治性CLL患者的随机对照试验亦显示出类似结果。基于此，免疫化疗在CLL治疗中的应用已大幅减少。目前，一线治疗中已有多种靶向药物获得批准，包括共价BTKi（如伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼）、BCL-2抑制剂以及抗CD20单抗等。

图1 获批用于CLL患者的靶向疗法及相应作用机制

伊布替尼是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗CLL的共价BTKi，经伊布替尼治疗后，大多数患者获得部分缓解（PR）；完全缓解（CR）较少见，达到不可测量残留病灶（U-MRD）的情况罕见。伊布替尼的常见不良反应包括关节痛或肌痛、腹泻、皮肤和指甲变化、房颤、出血和高血压，这些不良事件（AE）影响了长期用药安全性，在RESONATE-2试验中24%患者因AE停用伊布替尼。这些未满足的临床需求催生了第二代BTKi的研发。

第二代BTKi（如阿可替尼、泽布替尼）相较于第一代BTKi，具有更高的BTK靶点选择性，为降低脱靶效应带来的不良反应奠定了基础。在针对复发或难治性CLL的头对头临床试验中，第二代BTKi所报告的AE更少。

CLL一线治疗：第二代BTKi引领创新，持续治疗改善患者PFS

在CLL的一线治疗方案中，第二代BTKi持续治疗策略在多项临床试验中显示出更多PFS获益。一项Ⅲ期ELEVATE-TN临床研究中，对比了阿可替尼单药持续治疗（n=179；中位年龄70岁）相比六个周期的苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗（n=177；中位年龄71岁）的临床获益。研究结果表明，阿可替尼单药治疗的6年PFS率高于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗组（62% vs 17%）。

除了阿可替尼，泽布替尼相比免疫化疗也展现出更多PFS获益。一项Ⅲ期SEQUOIA临床试验，对比了泽布替尼单药（n=241；中位年龄70岁）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗疗法（n=238；中位年龄70岁）在初治CLL患者中的获益。在可评估患者中，28名（6%）伴有TP53突变，246名（53%）为IGHV未突变。与苯达莫司汀联合利妥昔单抗疗法相比，泽布替尼组的3.5年PFS率更高（分别为82.4% vs 50%；P<0.001），并且IGHV未突变、IGHV突变的CLL患者的PFS均明显改善。

复发/难治性CLL：第二代BTKi成为首选BTKi，其他新药与新疗法持续探索中

复发或难治性CLL的治疗选择在很大程度上取决于患者既往接受的治疗，需评估患者在积极接受治疗时是否出现复发，以及患者在疾病进展时是否停止治疗（例如由于AE或并发症而中断BTKi治疗后疾病进展）。

在ELEVATE-RR随机对照试验中，纳入了伴有del（11q）或del（17p）的复发或难治性CLL患者，分别接受阿可替尼或伊布替尼单药治疗，主要研究终点为非劣效PFS。中位随访40.9个月结果显示，阿可替尼与伊布替尼两组患者的中位PFS为38.4个月（HR 1.00），满足非劣效性标准。此外，阿可替尼治疗组在所有级别的房颤、高血压和出血事件的发生率方面均低于伊布替尼治疗组。

与ELEVATE-RR研究不同，ALPINE研究纳入了所有基因组亚组，对泽布替尼（n=327）与伊布替尼（n=325）在复发或难治性CLL患者中进行了头对头比较。中位随访39个月研究结果显示，泽布替尼组3年PFS率为64.9%，而伊布替尼组为54.8%（P=0.001）。在泽布替尼组中，各级房颤的发生率低于伊布替尼组，高血压和出血事件的发生率则相似。

基于ELEVATE-RR和ALPINE试验的结果，第二代BTKi（如阿可替尼和泽布替尼）已经成为治疗复发/难治性CLL患者的首选BTKi。

此外，在过去的几年中，非共价BTKi（也称为可逆BTKi，如匹妥布替尼）、PI3K抑制剂、（例如idelalisib和度维利塞）、靶向CD19 CAR-T疗法等正在CLL领域持续探索中，靶向PD-1和PD-L1抑制剂也正在Richter转化CLL患者中进行探索，针对这些新药新疗法在CLL治疗中的应用顺序，研究者也提出了设想（图2）。

图2 CLL治疗顺序的设想

结语

近十年来，随着靶向治疗的发展，CLL的治疗格局发生了显著变化，靶向治疗已在很大程度上取代了免疫化疗。BTKi和BCL2i仍然是CLL的两种最有效的药物，并且在几项随机试验中与免疫化疗相比显示出积极结果。其中，第二代BTKi通过精准靶向、安全性优化，在初治和R/R CLL治疗中的应用越来越多。在R/R CLL中，非共价BTKi显示出一定活性，正在早线治疗中进行探索。

审批编号：CN-160890

过期日期：2025-12-31

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