2025 ASCO | 毛丽丽教授：肢端型黑色素瘤围术期治疗取得突破性进展，卡瑞利珠单抗三药联合方案未来可期_ASCO_肢端型黑色素瘤

2025 ASCO | 毛丽丽教授：肢端型黑色素瘤围术期治疗取得突破性进展，卡瑞利珠单抗三药联合方案未来可期

2025-06-08

关键词： ASCO 肢端型黑色素瘤

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2025年5月30日-6月3日，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥隆重召开。大会汇集了全球肿瘤领域众多权威专家，共同分享并探讨国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤诊疗技术。在黑色素瘤/皮肤癌快速口头报告（Rapid Oral）专场中，旨在探索卡瑞利珠单抗围术期治疗方案于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端型黑色素瘤中应用价值的CAP 03-NEO研究公布其最新成果（摘要号：9512）^[1]。医脉通特邀CAP 03-NEO研究汇报人北京大学肿瘤医院毛丽丽教授深入解读该研究数据，并展望该研究或为临床实践带来的深远影响和重要意义。

摘要号: 9512

标题：Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib and temozolomide for resectable stage II/III acral melanoma: The CAP 03-NEO trial.

中文标题：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺新辅助治疗可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤：CAP 03-NEO研究

研究背景

既往SWOG1801^[2]和NADINA^[3]研究结果显示，新辅助+辅助治疗较仅辅助治疗能为黑色素瘤患者提供更多获益。然而，针对肢端黑色素瘤（AM）围术期治疗开展的研究较为有限，该领域探索亟须寻求突破。既往CAP 03研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺一线治疗晚期AM疗效显著，取得了64.0%的客观缓解率（ORR）和18.4个月的中位无进展生存期（PFS）^[4]。基于此背景，CAP 03-NEO研究应运而生，旨在探索“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼+替莫唑胺”新辅助治疗+术后“卡瑞利珠单抗”辅助治疗方案用于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者围术期治疗的疗效及安全性。

研究设计

CAP 03-NEO研究（NCT05512481）是一项两阶段、单中心、前瞻性临床试验，计划纳入60例年龄18~75岁的可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者。在第一阶段，30例患者接受两个周期（每周期4周）的新辅助治疗，方案包括卡瑞利珠单抗（200 mg IV Q2W）、阿帕替尼（250 mg PO QD）和替莫唑胺（200 mg/m² IV D1-D5 Q4W），随后进行手术及14个周期的卡瑞利珠单抗辅助治疗（200 mg Q3W）。主要研究终点为病理完全缓解（pCR），次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）及安全性。根据病理无缓解（pNR）率和风险-获益评估，第二阶段将招募30例合适分期的患者进行相同的围术期方案治疗。

图1 CAP 03-NEO研究设计

研究结果

截至2025年4月，第一阶段全部30例患者完成入组，中位随访时间为18.1个月。患者中位年龄为52.9岁（IQR：32~73）；Ⅱ期患者和Ⅲ期患者占比分别为36.7%和63.3%^[1]。

图2 患者基线特征

在接受手术的28例患者中，16例（57.1%）获得病理学缓解，包括7例（25.0%）实现pCR、5例（17.9%）接近pCR，4例（14.3%）部分病理学缓解（pPR）。此外，12例（42.9%）达到主要病理学缓解（MPR，包括pCR和接近pCR）。2例患者因个人原因及新发转移性疾病取消手术。在Ⅱ期患者中，3例（27.3%）达pCR，1例（9.1%）达pPR，pNR率为63.6%；在Ⅲ期患者中，4例（23.5%）达pCR，5例（29.4%）接近pCR，3例（17.6%）达pPR，pNR率为29.4%^[1]。

图3 病理缓解情况

图4 接受手术患者的游泳图（左）和第8周目标病变总数相对于基线的最佳百分比变化的瀑布图（右）

此外，经研究者（INV）评估的12个月EFS率达77.6%（95% CI：56.7%-89.3%），中位EFS尚未达到。在Ⅱ期患者中，其INV评估的中位EFS尚未达到（95% CI：10.8, NE）；在Ⅲ期患者中，其INV评估的中位EFS为21.3个月（95% CI：9.3, NE）。对于经新辅助治疗后获得pCR或MPR的患者，其12个月的无复发生存（RFS）率为100%^[1]。

图5 INV评估的EFS曲线

图6 不同分期患者中INV评估EFS曲线（左）和根据病理反应分层的RFS（右）

安全性方面，卡瑞利珠单抗围术期治疗方案用于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者，其整体安全可控。最常见不良事件（AE）为白细胞计数减少（16例，53.3%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（14例，46.7%）和血胆红素升高（14例，46.7%），且未观察到5级AE。同时，新辅助治疗未增加手术并发症风险^[1]。

图7 安全性数据

研究结论

CAP 03-NEO研究第一阶段结果显示，新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺方案在可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者中具有潜在应用价值。根据一阶段患者的病理无缓解（pNR）率和风险-获益评估，第二阶段将纳入30例Ⅲ期患者继续接受该围术期方案治疗^[1]。

图8 CAP 03-NEO研究总结

教授点评

北京大学肿瘤医院毛丽丽教授：

不同于欧美国家黑色素瘤以皮肤型为主的特点，我国黑色素瘤以肢端型或黏膜型居多。其中，AM作为一种发生在脚底、手掌和甲床等无毛发部位的特殊黑色素瘤亚型，具有侵袭性高、转移性强和不良预后等临床特点^[5]。近年来，免疫治疗的出现改善了晚期黑色素瘤患者的预后。为整体提升我国AM患者临床结局，新辅助免疫治疗应用探索成为重要路径之一，该治疗策略不仅可在术前缩小肿瘤病灶、清除扩散的肿瘤细胞、降低肿瘤分期以降低术后复发风险，还可在新辅助阶段确定免疫治疗疗效，并避免术后因各种复杂情况导致的系统治疗的延迟^[6]。

既往AM通常被认为是免疫“冷肿瘤”的一种^[7]，免疫联合疗法成为其治疗突破新方向。当适当剂量的抗血管生成药物与免疫治疗联用时，可诱导肿瘤血管系统正常化并缓解缺氧，重编程肿瘤免疫微环境、促进抗肿瘤免疫^[4]；此外，替莫唑胺可通过消耗调节性T细胞（Treg）、增强CD8+T细胞对肿瘤相关抗原的反应，以增强免疫疗法的疗效。在CAP 03研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺为晚期肢端黑色素瘤患者带来高达64.0%的ORR，展现出卓越的抗肿瘤活性^[4]，使其进一步拓展至新辅助阶段应用成为可能。本次ASCO大会上公布的CAP 03-NEO研究数据显示，此三药联合新辅助治疗，可为57.1%的接受手术的可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者带来病理学缓解。其中，42.9%的患者达到MPR，其肿瘤组织内残存的肿瘤细胞大幅减少；同时，超过20%的患者实现pCR，这意味着肿瘤在病理学上完全消失，后续可豁免手术及辅助治疗，有望取得更佳长期生存，甚至可实现临床治愈^[1]。经评估，经新辅助治疗后获得pCR或MPR的患者，其12个月的RFS率为100%。此外，INV评估的12个月EFS率达77.6%，意味着超过3/4的患者在治疗后12个月内未出现疾病进展、复发或死亡等不良事件，这为临床医生和患者应用该围术期免疫治疗方案带来了极大的信心。值得注意的是，整体上三药联合应用具备可控的安全性，且未增加手术并发症风险。目前，不同的免疫治疗疗效预测指标也在不断被发现和应用，多种治疗手段的联合及更深入的新辅助治疗机制研究成为未来研究的重要思路。

总之，CAP 03-NEO研究取得的积极结果，证实了卡瑞利珠单抗三药联合方案围术期用于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端型黑色素瘤的有效性，为AM围术期治疗领域探索带来了全新突破，并展现出极具前景的应用潜力。未来，期待CAP 03-NEO研究后续更多数据公布，进一步助推此三药方案成为肢端黑色素瘤患者新辅助治疗新选择，为更多患者带来“治愈”新希望。

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参考文献

                                                                1.Lili Mao, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib and temozolomide for resectable stage II/III acral melanoma: The CAP 03-NEO trial. 2025 ASCO, abstract 9512.                                                            

                                                                2.Patel SP, Othus M, Chen Y, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023;388(9):813-823. doi:10.1056/NEJMoa2211437                                                            

                                                                3.Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391(18):1696-1708. doi:10.1056/NEJMoa2402604                                                            

                                                                4.Mao L, Lian B, Li C, et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma: The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(8):1099-1107. doi:10.1001/jamaoncol.2023.1363                                                            

                                                                5.Schadendorf D, van Akkooi ACJ, Berking C, et al. Melanoma[J]. Lancet, 2018, 392(10151): 971-984.                                                            

                                                                6.毕雪瑾,谷俊杰,斯璐.2024年度黑色素瘤新辅助免疫治疗研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2025,11(1):89-96                                                            

                                                                7.Zhang C, Shen H, Yang T, Li T, Liu X, Wang J, Liao Z, Wei J, Lu J, Liu H, Xiang L, Yang Y, Yang M, Wang D, Li Y, Xing R, Teng S, Zhao J, Yang Y, Zhao G, Chen K, Li X, Yang J. A single-cell analysis reveals tumor heterogeneity and immune environment of acral melanoma. Nat Commun. 2022 Nov 25;13(1):7250. 

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