近年来，免疫治疗显著改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但仍有部分患者的长期生存获益仍存在未满足的临床需求。近期，同济大学附属东方医院周彩存教授团队在The Lancet Oncology上发表了的GEMSTONE-302研究的4年随访数据，该研究评估了舒格利单抗联合铂类化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效和安全性。为深入了解研究的意义，医脉通特邀周彩存教授进行精彩点评，从研究者的视角为NSCLC的治疗带来更多启示。

研究背景

免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案。然而，针对PD-L1低表达、鳞状细胞组织学或基线脑转移患者的长期生存数据仍然有限。舒格利单抗是一种全人源化IgG4单克隆抗体，靶向PD-L1。与其他PD-L1抑制剂不同，舒格利单抗保留了Fcγ受体I的结合能力，可能通过增强抗体依赖性细胞吞噬作用提高抗肿瘤活性。GEMSTONE-302研究的初步分析已证实舒格利单抗联合化疗的显著疗效，此次4年随访旨在评估其长期生存获益和安全性。

研究方法

研究纳入18-75岁、经组织学或细胞学确认的IV期鳞状或非鳞状NSCLC患者，这些患者无已知EGFR、ALK、ROS1或RET突变，无论PD-L1表达水平如何，ECOG体能状态评分为0或1。患者按2:1比例随机分配至舒格利单抗组（1200 mg，每3周一次）联合铂类化疗（鳞状NSCLC：卡铂+紫杉醇；非鳞状NSCLC：卡铂+培美曲塞，最多4个周期），或安慰剂联合化疗组。随后，鳞状NSCLC患者接受舒格利单抗或安慰剂单药维持治疗，非鳞状NSCLC患者接受舒格利单抗联合培美曲塞或安慰剂联合培美曲塞维持治疗。研究主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

研究结果

2018年12月13日至2020年5月15日期间，共筛查846例患者，其中479例随机分配至舒格利单抗组（n=320）或安慰剂组（n=159）。截至2023年5月15日的数据截止时，舒格利单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为43.5个月和43.0个月，中位治疗时间分别为7.2个月和4.6个月。

舒格利单抗组的中位PFS为9.0个月（95% CI：7.4-10.9），显著优于安慰剂组的4.9个月（95% CI：4.8-5.2）（HR=0.49，95% CI：0.39-0.60）。两组的4年PFS率分别为12.4%和NE（≤2.2%）。

舒格利单抗组的中位OS为25.2个月（95% CI：20.1-30.2），安慰剂组的为16.9个月（95% CI：12.8-20.7）（HR=0.68，95% CI：0.54-0.85）。两组的4年OS率分别为32.1%（95% CI：26.7-37.6）和17.3%（95% CI：11.1-24.7）。

研究者评估的PFS和OS

在PD-L1不同表达水平的亚组分析中，无论PD-L1表达水平如何，舒格利单抗组显示出生存获益：

PD-L1≥50%患者的4年OS率：45.3% vs 20.1%

1＜PD-L1＜49%患者的4年OS率：29.3% vs NE

PD-L1<1%患者的4年OS率：23.2% vs 16.6%

PD-L1≥1%患者的4年OS率：37.7% vs 17.4%

PD-L1不同表达水平亚组的OS分析（A：PD-L1≥50%，B：1%＜PD-L1＜49%， C：PD-L1＜1%，D：PD-L1≥1%）

在不同肿瘤组织学类型亚组分析中，舒格利单抗组显示出生存获益：

鳞状NSCLC患者的4年OS率：27.6% vs 11.7%

非鳞状NSCLC患者的4年OS率：35.5% vs 20.2%

肿瘤组织学类型亚组OS分析（A：鳞状NSCLC，B：非鳞状NSCLC）

在基线脑转移患者的亚组分析中，舒格利单抗组显示出生存获益：

中位OS：26.0个月 vs 9.0个月（HR=0.44，95%CI：0.24-0.81）

4年OS率：36.4% vs 5.9%

值得注意的是，58例患者接受舒格利单抗治疗超过2年，其中78%为PD-L1≥1%，64%为非鳞状NSCLC。这些患者的ORR达93.1%，4年OS率为92.6%。

安全性方面，舒格利单抗组和安慰剂组任何级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为99%和 96%，3-4级TRAE的发生率分别为56%和57%，免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为25%和6%，其中5%为3级以上。最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞减少（33% vs 33%）、白细胞减少（15% vs 17%）、贫血（14% vs 11%）和血小板减少（11% vs 9%）。未发现新的安全性信号。

安全性数据

研究结论

舒格利单抗联合铂类化疗作为一线治疗方案，在无EGFR/ALK/ROS1/RET突变的转移性NSCLC患者中显示出出持久的生存获益，4年OS率达32.1%，且安全性可控。该研究支持舒格利单抗联合化疗作为此类患者的标准治疗选择。

研究者说

周彩存教授：

GEMSTONE-302研究的4年随访数据为转移性NSCLC的一线免疫联合化疗治疗策略提供了重要循证依据。研究结果表明，舒格利单抗联合铂类化疗在不同PD-L1表达水平、组织学类型和基线脑转移状态的患者中均显著提高了生存率。更值得注意的是，其在PD-L1低表达（<1%）和脑转移等难治亚组中仍显示出优势，这在一定程度上弥补了当前其他PD-1/PD-L1抑制剂在该类患者中的疗效局限，为该类患者提供了新的治疗希望。安全性方面，尽管免疫相关不良事件发生率与同类药物相当，但3级以上的irAE发生率仅5%，且未出现新的安全信号，提示长期治疗耐受性良好。然而，该研究样本仅限于中国人群，因此未来需要更多的全球数据来验证其普适性。总体而言，该研究为晚期NSCLC治疗向“长生存时代”迈出了关键一步。对于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，尤其是PD-L1低表达或存在脑转移者，该治疗方案应有望作为一线治疗的优先选择。

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