千锤百炼，玉汝于成。中国原研1类创新药艾玛昔替尼的游离碱结构是一个三段式结构，包含吡咯并嘧啶结构片段、中间的双环辛烷饱和烷烃结构片段以及噻二唑结构片段（图1）。

图1 艾玛昔替尼分子结构示意图

采用经典的JAK激酶铰链药效团，通过结构优化，活性筛选，最终锁定高选择JAK1抑制剂SHR0302（艾玛昔替尼）。

独特的“2+1”创新结构即2个双环+1个单环，吡咯并嘧啶与激酶铰链区产生氢键作用，引入中部的双环辛烷作为支架，相对亲脂性的碳环保障了高亲和力；末端噻二唑基团能很好地平衡了JAK1活性，保证了对JAK1的高选择。同时艾玛昔替尼的基团代谢稳定，保持了良好的药代吸收。

体外酶法IC50结果显示艾玛昔替尼高选择性，对JAK1的选择性是对JAK2的9倍，是对JAK3的77倍，是对TYK2的420倍。相较于泛JAK抑制剂，艾玛昔替尼对JAK2及JAK3的抑制活性显著更低，从而最大限度减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，提高治疗的安全性。

此次艾玛昔替尼获批RA适应症是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入566例中至重度活动性RA患者，随机按1:1:1分成艾玛昔替尼8mg组、4mg组和安慰剂组，前24周为核心治疗期，后28周为延长治疗期。该研究结果发表于风湿病学顶刊《Annals Of The Rheumatic Diseases》（ARD，IF=20.3，图2）⁶。

图2 硫酸艾玛昔替尼治疗类风湿关节炎的Ⅲ期研究发表于ARD

研究结果显示⁶：

• 艾玛昔替尼快速强效，持续缓解

艾玛昔替尼治疗RA，从第2周开始，ACR20/50/70患者比例持续均持续高于安慰剂组；第24周，与安慰剂组（40.4%）相比，艾玛昔替尼4mg组（70.4%）和8mg组（75.1%）ACR20显著提高，明显改善RA患者症状和体征。艾玛昔替尼治疗24周ACR50/ACR70应答率分别为46.0%、22.2%；ACR50/ACR70应答率持续提升至52周为56.7%、35.6%（图3）。

CDAI：临床疾病活动指数。由28个肿胀关节计数、28个压痛关节计数、医生对疾病的整体评估和患者对疾病的整体评估计算得出

SDAI：简化疾病活动指数。由28个肿胀关节计数、28个压痛关节计数、医生对疾病的整体评估、患者对疾病的整体评估和C-反应蛋白计算得出

图4 艾玛昔替尼组与安慰剂组CDAI和SDAI变化情况

• 艾玛昔替尼持久达标，全面改善功能

接受艾玛昔替尼治疗后，疾病缓解和低疾病活动的患者比例显著增加，且持续至52周，8mg组DAS28-CRP＜2.6患者比例为50.3%，DAS28-CRP≤3.2患者比例为70.2%（图5）。

NRI：无应答填补法分析

图5 艾玛昔替尼组与安慰剂组DAS28-CRP患者比例情况

24周时，艾玛昔替尼4mg和8mg均能显著缩短晨僵时间（-41.39 min和-40.76 min），显著高于安慰剂组（-24.96 min）；晨僵严重程度也显著减轻（-23.27和-26.60），明显优于安慰剂组（-11.45）；随着治疗时间延长，晨僵时间和严重程度均持续改善至52周（图6）。

基于视觉模拟评分（VAS）受试者对晨僵严重程度的评估

MMRM：基于重复测量混合效应模型

*与安慰剂比较，p＜0.05

图6 艾玛昔替尼组与安慰剂组晨僵时间与严重程度较基线变化情况

在影像学改善方面，根据OMERACT-RAMRIS评分，艾玛昔替尼8mg组在骨髓水肿和滑膜炎、艾玛昔替尼4mg组在滑膜炎较安慰剂有明显改善（ANCOVA模型分析，P均<0.05，图7）。

*与安慰剂比较，p＜0.05

图7 艾玛昔替尼组与安慰剂组OMERACT-RAMRIS评分较基线变化情况

在改善生活质量方面，与安慰剂相比，艾玛昔替尼4mg和8mg均能显著改善患者HAQ-DI评分（较基线改变分别为-0.45和-0.51，显著优于安慰剂的-0.21），患者生活质量显著提高，且8mg组改善更好；此外，艾玛昔替尼4mg和8mg均能显著改善患者的生理、心理评分以及生活质量，同样8mg组改善更好（图8）。

*与安慰剂相比，p＜0.0001；#与安慰剂比较p=0.003

HAQ-DI=健康评估问卷残疾指数；

SF-36评分数值变化越高，代表受试者获益越多；HAQ-DI数值变化越低，代表受试者获益越多

图8 艾玛昔替尼组与安慰剂组HAD-DI和SF-36评分改善情况

• 艾玛昔替尼安全便捷，一路守护