作者：朱欣怡,张 佩,丛 青等，复旦大学上海医学院基础医学院,复旦大学附属妇产科医院,复旦大学附属妇产科医院宫颈疾病诊治中心

在外阴皮肤病的局部治疗中,糖皮质激素常作为一线药物。近年来,局部钙调磷酸酶抑制剂(0.03%或0.1%他克莫司软膏和1.0%吡美莫司乳膏)在皮肤疾病治疗中的应用不断增加;他克莫司抗炎效力优于吡美莫司,在临床上更为常用。他克莫司是从链霉菌产物中提取获得的大环内酯类免疫抑制剂,主要通过与胞内的FK506结合蛋白12(FK506binding protein 12,FKBP12)结合,抑制钙调磷酸酶活性,进而阻断白介素-2(Interleukin-2,IL-2)及其他细胞因子的基因转录,干扰T细胞的激活,从而发挥免疫抑制作用[1]。

在抗炎效力方面,0.1%他克莫司与中效糖皮质激素相似,0.03%他克莫司优于低效糖皮质激素[2]。相比糖皮质激素,他克莫司软膏副作用小,长期安全性好,患者接受度更高。局部糖皮质激素会抑制成纤维细胞增殖和胶原合成,而他克莫司对胶原合成无影响,不会引起皮肤萎缩、毛细血管扩张等糖皮质激素易带来的不良反应[1,3]。因此,褶皱和生殖器等渗透吸收能力较强、较为敏感区域的长期治疗更适合采用他克莫司。在临床应用中,他克莫司多被视为局部糖皮质激素的替代药物,可用于强效抗炎治疗后的维持治疗,也可与其他药物联合或序贯使用以增强渗透力或减轻强效抗炎药物的副作用。本文对他克莫司在外阴皮肤病的临床应用进行综述。

1 外阴硬化性苔藓

外阴硬化性苔藓(vulvar lichen sclerosus,VLS)是一种少见的外阴慢性炎性、进展性、瘢痕性皮肤病。主要表现为外阴瘙痒、疼痛,皮肤黏膜萎缩、发白,小阴唇逐渐萎缩消失。见图1。分化型外阴上皮内瘤变可由VLS进展而来,2%~6%的VLS患者最终可进展为外阴鳞状细胞癌。VLS病因仍不明确,潜在致病因素包括自身免疫、遗传因素、性激素影响、感染因素、氧化应激等多个方面[4-5]。组织病理学是VLS诊断的金标准。有典型VLS临床表现者可行临床诊断,临床表现不典型的疑似病例建议进行活检以明确诊断,病变广泛时可多点、有深度活检[6]。部分青春期前患者的VLS可自然缓解,但所有患者均需积极干预和治疗[6]。治疗目的是缓解外阴瘙痒、苍白、红斑和裂隙等症状体征,防止瘢痕进一步形成、硬化和萎缩[7]。绝大多数患者局部用药(糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂)治疗有效,当药物治疗无效或局部严重粘连时,可选择物理治疗(聚焦超声、点阵激光等)或粘连分解手术治疗[5-6]。

糖皮质激素是VLS的一线治疗药物。英美指南建议初始治疗使用0.05%丙酸氯倍他索软膏,首月每日1次,次月隔日1次,第3个月一周2次[8-9],3个月后门诊随访,症状完全或部分缓解,同时体征无进展,则认为病情控制稳定。研究显示,丙酸氯倍他索软膏治疗3个月后,80.4%的患者症状完全缓解[10],但患者在初始疗程后仍需继续治疗以防复发[7-8],建议用局部糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂维持治疗,每周1~2次[7]。若疗效不佳,应考虑是否存在诊断有误、依从性差、合并感染等情况[8],建议活检以明确诊断[7-8]。

他克莫司在VLS治疗中常作为糖皮质激素的替代药物。一项多中心Ⅱ期试验纳入84例硬化性苔藓患者(52例女性和32例男性),每天两次外用0.1%他克莫司软膏,持续24周,43%患者症状完全缓解,34%部分缓解,在第10~24周治疗效果最明显。治疗期间,短暂的烧灼感(21%)和瘙痒(17%)是最常见的不良反应,2%患者同时感染生殖器疱疹和外阴阴道念珠菌病[11]。另一项研究显示,11例患者接受他克莫司软膏治疗3个月后,36%完全缓解,55%部分缓解[7]。临床上他克莫司常用于对糖皮质激素依从性差或存在禁忌证的患者,也可用于症状基本控制后的维持治疗[12]。

2 外阴慢性单纯性苔藓

外阴慢性单纯性苔藓(vulvar lichen simplex chronicus,VLSC)是一种慢性、非瘢痕性、炎症性皮肤病,可发生于任何年龄,常见于中老年[9,13]。VLSC以长期搔抓或摩擦等慢性刺激引起的皮肤局部增厚、色素减退或沉着的苔藓样斑块为主要特征,多与心理因素(如焦虑、抑郁)、环境因素(如热、汗、局部衣物刺激)、其他慢性皮肤病(如念珠菌病、特应性皮炎、硬化性苔藓)有关,常见于具有特应性体质的患者,75%的患者有个人或家族性季节性过敏、哮喘及儿童湿疹史。见图2。基于病史、家族史和临床表现能够做出临床诊断,一般不需要活检[9,13]。治疗目的为去除诱发因素,治疗原发病,减轻炎症,消除痒抓循环,修复外阴屏障功能[9,13-14]。治疗方法包括局部用药(局部糖皮质激素)和系统治疗(抗组胺药、镇静剂、三环类抗抑郁药),症状严重或药物治疗无效者可选择物理治疗(点阵激光、聚焦超声或氨氛激光)[15]。

局部钙调磷酸酶抑制剂是治疗VLSC的二线疗法[12]。目前尚无关于他克莫司治疗女性VLSC有效性的研究。但已有研究表明其对阴囊慢性单纯性苔藓有效:Tan等[16]对40例22~82岁患者使用0.1%他克莫司软膏,每日2次,连续6周。除6例(15.0%)因出现无法耐受的烧灼感而停止治疗以及5例(12.5%)失访外,29例(72.5%)患者完成治疗后疾病严重程度自我评估(包括瘙痒程度、瘙痒频率、睡眠质量、生活质量)和客观指标(皱襞深度和阴囊皮肤厚度、受累皮肤表面积)均得到改善,表明0.1%他克莫司软膏可有效改善阴囊慢性单纯性苔藓的瘙痒程度,同时改善瘙痒频率、睡眠、生活质量以及病变的物理范围和严重程度。

此外,同为钙调磷酸酶抑制剂的1.0%吡美莫司乳膏已被证明可改善VLSC的症状和体征,并具有一定的安全性。

一项开放标签试验中,12例25~53岁患者使用1%吡美莫司乳膏,每日2次,连续12周。至第4周,7例(58.3%)患者瘙痒症状完全消退;至第12周,9例(75%)患者的瘙痒症状完全消退,其余瘙痒明显减轻。患者瘙痒评分显著下降,外阴红斑和苔藓样变均有所改善[17]。另一项前瞻性非对照病例系列研究中,12例44~65岁患有VLSC的糖尿病绝经后妇女使用1%吡美莫司乳膏,每日2次,连续治疗3个月,10例(83.3%)患者完全治愈(无症状残留),2例(16.7%)瘙痒改善,仅4例(33.3%)在治疗第1周内出现轻中度一过性的烧灼感[18]。

3 外阴扁平苔藓

外阴扁平苔藓(vulvar lichen planus,VLP)是一种慢性、亚急性外阴皮肤黏膜炎症性疾病,以基底细胞破坏为特征,成人较儿童常见。一般分为三种类型:糜烂型最多见,以位于阴道前庭黏膜、阴道口皮肤黏膜交界处的糜烂性红斑为特征;经典型(丘疹鳞屑型)表现为灰白、粉红或紫色的扁平丘疹或斑块,表面有过度角化形成的特征性的灰白色或白色纹理(维氏纹);肥厚型最少见,主要表现为大阴唇、会阴的白色或粉红色疣状或增厚性斑块[14]。其发病机制不明,可能与T细胞介导的自身免疫有关[9,13]。建议进行活检以明确诊断。治疗目的是缓解症状,减轻炎症,预防外阴结构失常,改善生活质量。中国指南推荐VLP的初始治疗为高效糖皮质激素,每日2次,随着病情好转,可逐渐减量减效,并于初始治疗后2~3个月随访评估;如患者能耐受,可长期小剂量维持治疗;若一线治疗无效,可选用二线治疗(局部钙调磷酸酶抑制剂等)[14]。见图3。

他克莫司可安全有效地改善VLP,但需长期维持治疗。一项回顾性研究分析了16例47~75岁每日2次使用0.1%他克莫司治疗的VLP患者,其中15例(94%)在3个月内(平均4.2周)病变部分或完全消除,6例(38%)患者出现轻度一过性不良反应(包括刺痛、灼热)。10例(83%)患者在停止治疗后6个月内(0.3~24周不等,中位数为1周)复发,继续采用他克莫司治疗,其中6例病变程度较治疗前减轻[19]。在初始治疗的有效性方面,他克莫司不如糖皮质激素。一项回顾性分析中,50例患者采用0.05%丙酸氯倍他索(27例)或0.1%他克莫司软膏(23例)治疗VLP,两组在瘙痒和色素沉着方面均有改善,但仅丙酸氯倍他索组治疗前后差异统计学意义。治疗第12周,丙酸氯倍他索组、他克莫司组患者分别有63%与26%病变区瘙痒、红斑、皮肤隆起等症状、体征消失90%以上。两组均无不良反应[20]。

他克莫司在联合治疗与疾病的长期控制中具有一定作用。一项研究回顾了131例患者,其最初口服或外用糖皮质激素治疗,每月或每3月1次初访,若疾病得到控制,立即换用0.1%或0.03%他克莫司软膏,或他克莫司联合甲氨蝶呤、他克莫司联合糖皮质激素。每6个月随访,平均随访时间为6.4年。在长期随访的115例患者中,88例(77%)症状控制稳定,无持续性组织破坏;27例(23%)出现进行性组织破坏[21]。

4 外阴接触性皮炎

外阴接触性皮炎是一种以慢性瘙痒或灼热为特征的非瘢痕性炎性反应,可发生于任何年龄。大约一半外阴瘙痒患者有接触性皮炎。其可分为刺激性接触性皮炎与变应性接触性皮炎:刺激性接触性皮炎是最常见的外阴皮炎,病因涉及外阴皮肤接触水分、汗液、尿液、刺激性物质(清洁剂、润滑剂)以及衣物等摩擦;变应性接触性皮炎是一种Ⅺ型迟发型超敏反应,即个体对局部应用的产品(包括香精、抗生素、局部麻醉剂和外用制剂)产生过敏反应,洗澡以及使用尿失禁垫、卫生巾等其他女性卫生用品都可以启动该炎症过程[9,13]。一般行临床诊断,但若有不典型的特征或治疗无效,应进行活检以诊断。怀疑变应性接触性皮炎,可进行斑贴试验[13]。治疗包括外阴护理、去除外阴刺激物和过敏原,以及局部糖皮质激素和口服止痒药物治疗。糖皮质激素的效力和使用频率应根据皮损的严重程度和慢性程度决定,每天涂抹1次或2次,直到皮损痊愈。此外,瘙痒及其相关抓挠和摩擦的缓解可通过白天使用非镇静抗组胺药(如西替利嗪、氯雷他定)、夜间使用镇静抗组胺药(如羟嗪)或具有抗组胺药特性的三环类抗抑郁药(如多塞平)[9]。

目前尚无他克莫司治疗外阴接触性皮炎的报道。在1篇病例报告中,1例有16年慢性静脉功能不全、复发性静脉曲张溃疡和淤积性皮炎病史的67岁女性患者采用1.0%吡美莫司乳膏治疗外阴接触性皮炎,每日2次,连用1个月后改为隔日1次,连用2个月,之后每周2次,连用3个月,病变消失,此后9个月无复发[22]。

5 外阴白癜风

白癜风是一种常见的获得性皮肤色素脱失疾病。该病可发生于全身皮肤,常见于面部、颈部、指背部、腕部。其发病机制涉及遗传易感性和环境因素的相互作用。遗传受损的黑素细胞对应激因素更为敏感。在创伤、情绪压力、化学暴露或代谢物失衡等因素的刺激下,黑素细胞产生氧化应激,释放损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),引起固有免疫细胞的异常活化,进而诱导CD8+T细胞活化并募集到皮肤,引发针对黑素细胞的特异性免疫,导致黑素细胞破坏[23]。进展期与稳定期的判定参考白癜风疾病活动度评分(VIDA)、临床特征、同形反应、Wood灯检查结果[24]。治疗主要包括药物治疗、物理治疗(如光疗)与手术。其中,一线治疗方式为局部药物治疗,包括局部糖皮质激素与局部钙调磷酸酶抑制剂,二线治疗包括光疗(窄谱中波紫外线或补骨脂素联合长波紫外线)和系统性类固醇治疗,三线治疗包括移植治疗和脱色治疗[25-26]。

在白癜风的治疗中,局部钙调磷酸酶抑制剂为局部糖皮质激素的替代用药。对于褶皱等细嫩皮肤的治疗,局部糖皮质激素使用1个月后建议更换为局部钙调磷酸酶抑制剂[24]。他克莫司使用频率为每天2次,建议最初治疗6个月,若有效,可长期治疗[24,26-27];在色素沉着恢复后,建议继续每周2次治疗3~6个月以降低复发风险[24,26]。

6 总 结

他克莫司软膏副作用小,长期安全性好,患者接受度高。在外阴皮肤病的治疗中可作为糖皮质激素的替代药物,他克莫司软膏用于糖皮质激素依从性差或存在禁忌症的患者,或症状基本控制后的长期维持治疗。他克莫司与其他药物的联合应用也为症状的长期控制提供了更多思路,其更为广泛的临床应用有待进一步研究。

参考文献略。

来源：[1]朱欣怡,张佩,丛青.他克莫司软膏在常见外阴皮肤病中的应用价值[J].现代妇产科进展,2025,34(05):376-378+381.

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