一年一度的欧洲血液学会（EHA）年会已于2025年6月12~15日意大利米兰召开，作为全球血液学领域的顶尖学术盛会，一如既往，精彩纷呈。新一代BCL-2抑制剂索托克拉（BGB-11417）作为淋巴瘤，白血病和骨髓瘤的跨界选手，持续表现亮眼。本次EHA继续更新索托克拉联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）伴t（11;14）患者的最新中期结果（摘要号：721）^【1】。医脉通将为您精彩呈现，并邀请北京大学人民医院路瑾教授进行深入解读和点评。

Poster 721# Sonrotoclax（BGB-11417）联合地塞米松全口服方案治疗RRMM伴t（11;14）的Ib/II期研究更新中期结果^【1】

研究背景  

多发性骨髓瘤（MM）患者约15%-20%在初次就诊时存在t(11;14)染色体易位，且这类亚群具有独特疾病特征。既往标准VRD方案治疗t(11;14)MM预后显著低于标危患者^【2-3】，因此探索改善伴t(11;14)的MM患者预后的治疗方案依然值得关注。索托克拉（BGB-11417）是一种新型BCL-2抑制剂，相较于维奈克拉具有更高的选择性，更强的药效以及更短的半衰期，药物蓄积毒性低。其初步数据表明，索托克拉联合地塞米松在既往接受过多重治疗的 t(11;14)阳性MM患者中具有良好的耐受性，并能诱导深度且持久的疗效。本次报道BGB-11417-105研究的疗效和安全性更新结果。

研究设计 

研究类型：BGB-11417-105为开放标签、1b/2期剂量递增和扩展研究。研究第一部分为剂量递增部分，患者每日口服80、160、320或640mg的索托克拉，联合40mg地塞米松每周一次，直至无法耐受、疾病进展或死亡。第二部分为剂量扩展部分，主要评估索托克拉联合地塞米松±卡非佐米、达雷妥尤单抗、泊马度胺方案的耐受性和抗肿瘤活性。

关键入组标准：t（11;14）RRMM患者；暴露过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗药物；根据方案修正案5.0或更高版本，所有剂量递增队列和安全性扩展队列患者既往至少接受过3线治疗。

治疗方案：索托克拉320mg qd或640mg qd；地塞米松40mg qw，口服或静脉输注。

研究终点：索托克拉联合地塞米松方案的安全性和耐受性，扩展阶段的推荐剂量（RDFE， 第一部分）以及抗肿瘤活性。

图1 研究设计

研究结果 

基线

截至2025年3月20日，第1部分或第2部接受320mg qd或640mg qd索托克拉联合地塞米松治疗的患者中，共计55例患者可评估，中位随访时间为12.0个月。中位既往治疗线数为3（范围 1-12），既往≥3 线治疗比例65.5%。所有患者均暴露过PI和 IMiD，72.7%患者接受过抗CD38治疗。PI、IMiD或抗CD38单抗难治比例分别54.5%，65.5%和54.5%；三类药难治比例40.0%。

疗效

320mg队列患者的ORR为73.7%, ≥VGPR率为36.8%, ≥CR率为15.8%；

640mg队列患者的ORR为80.6%，≥VGPR率为55.6%，≥CR率为25.0%；

两队列总体ORR为78.2%，≥VGPR率为49.1%，≥CR率为21.8%。

图2：最佳缓解

320 mg队列和640mg 队列至缓解的中位时间均为0.7个月；中位缓解持续时间分别为尚未达到（1.8个月-不可评估），12.2 个月（8.3-18.9个月）；中位无进展生存期（PFS）分别为6.6个月（95%CI，2.9个月-不可评估）和 12.9 个月（95%CI，9.0-19.6个月）。

图3：PFS

安全性

两个剂量队列均具有可耐受性和可控性。

表1 总体安全性总结

320mg队列：最常见任何级别治治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为失眠（36.8%）和疲劳（31.6%）；

640mg队列：最常见TEAE为失眠（38.9%）和腹泻（38.9%，均为1或2级）；

所有患者：最常见≥3级TEAE为中性粒细胞计数降低；任何级别的血液学和感染相关TEAEs发生率分别为32.7%（≥3级20.0%）和56.4%（≥3级 14.5%）。320mg队列（呼吸道合胞病毒肺炎和COVID-19）和640mg（肺部受累进行性疾病相关的通气不足和转移性胰腺癌）队列中各有2例患者因TEAEs死亡，但均不认为与研究治疗相关。

图 4 血液学和感染 TEAE

结论

1. 全口服索托克拉联合地塞米松方案在 t(11;14) 阳性RRMM患者中继续显示出可耐受的安全性，且≥3级感染和血液学毒性发生率低。

2. 疗效令人鼓舞，640mg队列大多数患者既往三类药物暴露或耐药，ORR达80.6%，≥VGPR率达55.6%，中位PFS为12.9个月。

3. 本研究正在进行中，且正在探索索托克拉联合其他药物的方案。

专家解读

 路瑾教授:

近年来随着新药的发展，MM的治疗选择也日趋繁多，从经典PI，IMiD，单抗，双抗，ADC（抗体偶联药物），到CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）等均不同程度改善了MM患者的生存。t(11;14)作为MM患者中常见的遗传学异常，约占在新诊断MM的15%~20%^【2】。尽管目前尚未作为高危细胞遗传学因素，由于VRD治疗t(11;14)MM的疗效显著低于标危患者^【2-3】，可见t(11;14)对于预后可能有不良影响，依然值得临床的关注。

伴t(11;14)的肿瘤细胞往往BCL-2高表达并对BCL-2抑制剂的敏感性高，多项临床研究陆续探索了BCL-2抑制剂治疗t(11;14)MM患者的临床获益，如维奈克拉（400mg/800mg）联合达雷妥尤单抗和地塞米松治疗伴t(11;14)RRMM患者的ORR为95%/100%,，≥CR率86%/100%，而对照组硼替佐米联合达雷妥尤单抗和地塞米松的ORR仅为62%, ≥CR为38%。2年PFS率分别为94%, 83%和47%，不论是缓解率还是PFS数据均获得了积极结果^【4】。维奈克拉在III期CANOVA研究中，维奈克拉联合地塞米松较泊马度胺-地塞米松治疗t(11;14)RRMM没有达到主要终点^【5】，但后续分析表明可能对照组更多患者未达IMWG定义的疾病进展即采用新方案治疗影响了主要终点PFS的达成，而将接受新治疗作为PFS的事件之一再分析后的中位PFS则获得显著统计学差异（9.4月 vs. 4.0月，p=0.003），进一步验证了这点^【6】。国内外指南对BCL-2抑制剂也陆续体现推荐地位。如2025NCCN多发性骨髓瘤指南，2025CSCO浆细胞诊疗指南，以及2024CACA指南均推荐在BCL-2抑制剂用于RRMM伴t（11;14）患者，其中NCCN指南提到可考虑维奈克拉/地塞米松联合达雷妥尤单抗或PI^【7-9】。二代BCL-2抑制剂索托克拉，相较一代BCL-2抑制剂，增加的异丙基提供了额外的疏水相互作用，具有对BCL-2蛋白更强的抑制作用以及更高的选择性^【10】。目前索托克拉640mg联合地塞米松的两药ORR为80.6%，≥VGPR率为55.6%，≥CR率为25.0%。间接对比（非头对头）维奈克拉联合地塞米松两药数据（中位随访13.8个月，中位既往治疗线数2，ORR 60%，≥VGPR率30%，≥CR率 5%^【11】），缓解率数据令人鼓舞。索托克拉640mg队列更新的中位PFS为12.9个月，也显示了生存获益潜力。

未来索托克拉不同组合疗法也在进行中，期待能为t(11;14)MM治疗带来更多有希望的治疗选择。

路瑾 教授

主任医师 教授 博士生导师

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。

中国医师协会血液科医师分会总干事、常委

北京医师协会血液医师分会会长

北京市血液病质控中心主任

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员

国际原发系统性淀粉样变性协作组成员、国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员、国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员

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