多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆浆细胞异常增殖为特征的恶性血液肿瘤，占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%。随着检测技术（如下一代流式细胞术、NGS）的进步，微小残留病灶（MRD）已成为评估MM深度缓解的关键指标。MRD持续阴性（<10⁻⁵）提示长期生存获益^[1]，而MRD复发（即从阴性转为阳性）可能早于生化或临床复发数月至数年，是疾病进展的早期预警信号。然而，针对MRD复发是否应提前干预，仍是临床争议焦点。2025年EHA大会发布的三项研究为此提供了重要证据。

研究一：MRD复阳进行挽救性干预ERI较生化复发或临床复发干预有助于延长至疾病进展时间和OS。

摘要号：PF724 

标题：Outcome of early intervention at MRD progression in multiple myeloma patients following autologous stem cell transplantation: a retrospective analysis

通讯作者：李娟

第一作者：李晓哲

研究设计

对261例在诱导治疗、ASCT和维持治疗后达到MRD阴性的NDMM患者进行回顾性队列分析。这些患者接受定期MRD评估（ASCT后每3至6个月一次）。其中，97例出现MRD-P，46例不符合IMWG进展标准。因治疗方案不规范排除4例患者后，纳入42例患者。患者分为两组：早期挽救干预（ERI）组：在MRD-P接受早期干预的患者，即使不符合IMWG进展标准。疾病进展（PD）组：等待临床或生化进展开始治疗的患者。通过比较下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）和MRD阴性转化率来评估ERI的临床影响。

关键结果

42例患者从MRD-P开始，中位随访24个月，9例患者（21.4%）接受了ERI，12例（28.6%）在生化复发时开始治疗，13例（31.0%）在临床复发时开始治疗。接受ERI的患者至PD时间显著更长（34.8个月vs.5.9个月，P=0.012），ERI组的OS显著更长（44.5个月vs.未达到，P=0.048），与PD组相比，ERI组的累积重新恢复MRD阴性率较复发治疗组显著升高（P<0.001）。在最近的随访中，77.8%（7/9）的ERI患者重新恢复MRD阴性，在生化复发接受治疗的患者中，接受高强度治疗的患者中有100%（3/3）重新恢复MRD阴性（P=0.34），接受低强度治疗的患者均未看到重新恢复MRD阴性（0/5），而接受中等强度治疗的患者中有42.8%（3/7）重新恢复MRD阴性。在临床复发患者中，只有15.4%（2/13）重新恢复MRD阴性。

表1 不同干预时机患者接受治疗结局

*P<0.05

本研究对重新恢复即第二次获得MRD阴性的相关因素进行了分析：MRD复阳后ERI是重新恢复MRD阴性的有利因素 (HR=0.07, 95%CI 0.01-0.36，P=0.001), 治疗时异常浆细胞比例低(<20%)(HR=0.29, 95%CI 0.09-0.97，P=0.045)同样也是。反之，高风险细胞遗传学，例如双重打击，与再次达到MRD阴性的可能性较低相关。

研究结论

MRD复阳时进行早期干预可以帮助多发性骨髓瘤患者获得深度缓解和更好的长期预后。

研究二：MRD复发可作为MM干预性治疗适应症：III期REMNANT研究数据更新

摘要号：PF795

标题：Relapse from measurable disease negativity as indication for treatment in multiple myeloma: the phase3 REMNANT study

通讯兼第一作者：Frida Bugge Askeland

研究设计

REMNANT是一项多中心、随机2/3期试验，纳入75岁以下可移植的NDMM患者，患有肾功能衰竭、淀粉样变性、浆细胞白血病和其他合并症的患者也纳入研究。研究分成两个部分：Part1为VRd诱导巩固+ASCT，达MRD阴性（10^-5）CR则进入Part2并随机分配为Part2（2L治疗组），在MRD复发或疾病进展（IWWG标准评估的PD）时开始2L治疗，治疗方案为DKd直至PD。Part1的主要终点是巩固后MRD阴性CR率，Part2的主要终点是从随机分组到PD或2L治疗死亡的PFS和OS。

研究结果

在2020年8月至2024年9月期间，共招募了383例新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者，接受标准的一线VRd治疗。截至2025年3月7日，1L总体ORR为94%。284例完成巩固治疗的患者中，117例（41%）达到了MRD阴性CR，51例(18%)为MRD阴性但未达到CR，36%为MRD阳性。在继续参与试验的141例患者中，51例（36%）达到了MRD阴性CR. 总计165例（58%）患者达到MRD阴性CR。

截至2025年1月29日，第二部分招募了191例患者，招募工作仍在进行中。MRD指导组入组94例患者，PD指导组入组97例患者，在中位随访22.7个月时，共计28例患者开始接受二线治疗，其中MRD指导组20例，PD指导组8例。MRD指导组进行提前干预后有1例患者观察到疾病进展，PD指导组中有两例患者在二线治疗期间进展。

研究结论

Part1可移植NDMM接受VRD+ASCT的总体ORR为94%，58%患者维持治疗前达到MRD阴性CR，Part2中MRD指导组20例，PD指导组8例。MRD指导组进行提前干预后仅一例患者观察到疾病进展，PD指导组中有两例患者在二线治疗期间进展。

研究三：MRD复发进行早期治疗延长临床进展时间

摘要：S204

标题：Daratumumab or observation for minimal residual disease reappearance in multiple myeloma: results from the PREDATOR-MRD randomized trial

通讯兼第一作者：Krzysztof Jamroziak

研究设计

多中心随机前瞻性2期研究纳入了完成一到二线治疗MRD阴性且没有接受抗骨髓瘤治疗的患者，进入MRD重监测阶段，每隔4个月通过流式细胞术跟踪骨髓中的MRD状态（敏感性为≥10^-5），最长2年。MRD转为阳性，且未达到国际骨髓瘤工作组临床复发标准（CRAB症状）或显著单克隆蛋白复发（SPR）的患者，以1:1的比例随机分配至达雷妥尤单抗治疗组或观察组。治疗组患者接受达雷妥尤单抗1800mg皮下注射，每周一次，持续8周，然后每两周一次，共8次，之后每月一次，直至疾病进展，但不超过18个月。主要终点是无事件生存期（EFS），定义为从随机化到临床复发、SPR或死亡的时间。次要终点包括总缓解率、MRD阴性率、生活质量和安全性。

研究结果

2019年4月至2023年3月期间，共筛选了71例患者，其中54例进入MRD复发观察期。MRD复发且没有CRAB症状和SPR的24例患者以1:1的比例随机分配到接受达雷妥尤单抗治疗或观察组，中位随访时间为17.9个月，达雷妥尤单抗组的mEFS尚未达到，而观察组为9.5个月（HR=0.20，95%CI：0.05-0.76；P=0.0097）。在开始达雷妥尤单抗治疗2个月后12例患者中有7例（58.3%）达到MRD阴性。研究期间无患者死亡。达雷妥尤单抗组与观察组最常见的不良事件是感染（58% vs 16%）和疼痛（33% vs 8%）。

研究结论

结果表明在经历MRD复发的多发性骨髓瘤患者中，早期使用达雷妥尤单抗进行干预能够延缓临床进展，并且可以在一部分患者中恢复MRD阴性。

专家点评

从临床视角看，MRD已从临床试验中探索性的疗效生物标志物，发展为最重要的预后因素之一。MRD疗效评估与监测为个体化治疗管理提供了新的机遇，2024年专家共识[2]已将MRD阴性确立为新疗法加速审批的早期终点指标。尽管如此，在临床实际操作中仍有许多挑战制约着MRD指导治疗策略在常规临床实践中的推广，例如MRD复阳而未见生化和临床复发是是否应该进行干预，如何干预等仍然是亟需临床工作者开展高质量临床研究，积累更多数据来回答的关键问题。

本届2025年EHA大会公布的三项研究为MRD复发作为干预时机提供了重要循证依据。我中心回顾性分析（PF724）显示，在MRD复发时进行早期挽救性干预（ERI）可显著延长至疾病进展时间（34.8 vs.5.9个月）和总生存期（44.5个月vs. 未达到），且ERI组77.8%患者实现二次MRD转阴，提示早期干预可能通过深度缓解改善长期预后。其次，REMNANT III期研究（PF795）以前瞻性随机设计进一步验证了这一趋势：20例MRD指导组（MRD复阳即启动DKd治疗）在中位22.7个月随访中仅1例患者出现疾病进展，而8例PD指导组（临床进展后治疗）患者已有2例进展，提示基于MRD的动态干预可能推迟进入下一线治疗的时间点。最后，PREDATOR-MRD II期试验（S204）探索了MRD复发干预与观察的生存获益，显示经历MRD复发的多发性骨髓瘤患者中，早期进行干预能够延缓临床进展，并且可以在一部分患者中恢复MRD阴性。尽管三项研究一致支持早期干预的潜在获益，但其证据仍存在一定的局限性：回顾性分析的混杂偏倚、前瞻性临床研究随访及事件数不足、样本量小等，且各研究干预方案（不同强度的挽救性干预、DKd联合vs. Dara单药）及MRD检测标准差异可能影响结论外推。未来需通过大规模III期研究和更长的随访数据进一步明确早期干预的生存获益、风险效益比及适宜人群，从而推动MRD指导治疗从“可能性”向“临床实践”转化。临床实践中或可优先考虑对高危患者（如伴del17p、t(4,14)等）进行MRD复发的提前干预。

专家简介

李娟 教授

中山大学一级主任医师,二级教授,博士生导师,中山大学名医,中山大学血液病研究所所长,中山大学附属第一医院血液科主任

中华医学会血液学分会副主任委员,中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组组长

中国医师协会血液科医师分会副会长,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员

CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国女医师协会血液专业委员会候任主任委员

广东省医学会血液病学分会前任主任委员

广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员

广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项,以第一作者或通讯作者发表论文200多篇,SCI收录90多篇,以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖、华夏医学奖二等奖、广东省医学科技奖一等奖。主编专著9部。

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