医脉通导读

本项小规模随机安慰剂双盲对照研究显示，针对使用氯氮平的精神分裂症伴肥胖患者治疗 36 周，司美格鲁肽组体重较基线下降 13.88%，安慰剂组仅下降 0.42%。

司美格鲁肽组减重超过 5% 和 10% 的参与者比例分别为 93.3% 和 66.7%，安慰剂组分别为 7.7% 和 0%。身体成分分析显示参与者减去的体重主要为脂肪，肌肉量基本得以保留。

两组参与者的 PANSS 量表/子量表评分、氯氮平及去甲氯氮平血药浓度等均无显著差异。

司美格鲁肽组最常报告的不良事件为消化道症状，但仅 1 名参与者因腹泻退出，提示总体耐受性良好；便秘发生率低，提示该药不加重氯氮平相关胃肠动力不足。

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精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短 16-20 年，超额死亡的 35.1% 可归因于心血管疾病和糖尿病。氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的抗精神病药，但同时也是导致代谢紊乱风险最高的药物。体重增加在心理健康热线来电者中位列最常提及的担忧之首，可导致一系列心理及躯体不良转归，体重指数（BMI）超过 35 kg/m² 会使死亡风险增加 30%。

尽管精神分裂症患者肥胖患病率高，临床负担重，但目前针对精神分裂症患者的行之有效的减重方案寥寥无几。例如，多数用于控制抗精神病药相关体重增加的药物缺乏足够的疗效证据；行为干预虽然有效，但参与度低，退出率高；即便是结构化的减重项目，所实现的减重效果也远不足以抵消治疗期间的体重增加。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由胃肠道产生的内源性肽类，在葡萄糖稳态中发挥关键的作用。抗精神病药会损害内源性 GLP‑1 的生成，从而导致代谢紊乱和肥胖。GLP-1 受体激动剂，如司美格鲁肽，不仅可以显著降低一般人群的体重，也被视为治疗精神分裂症患者肥胖和代谢功能障碍的前瞻性干预手段。然而，目前尚无研究探讨司美格鲁肽对于服用氯氮平的精神分裂症患者的减重作用。

研究简介

近期发表于《柳叶刀·精神病学》（影响因子 30.8，Q1）的 COaST 研究中，澳大利亚研究者评估了司美格鲁肽在服用氯氮平的精神分裂症患者中改善抗精神病药所致体重增加的疗效及安全性。

COaST 研究是一项在澳大利亚开展的随机、安慰剂对照、参与者和研究者双盲、II期多中心临床试验。该研究未接受药企赞助，方法学设计及结局指标设定参考了疾病亲历者的重要建议。受试者来自澳大利亚的六个研究中心，入组标准包括年龄 18-64 岁，符合精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准，持续使用氯氮平至少 18 周、体重指数≥26 kg/m²，过去 3 个月内体重波动幅度小于 5%。

符合入组标准的参与者以 1:1 的比例随机分配至每周一次皮下注射司美格鲁肽（逐渐加量至 2.0 mg）组或安慰剂组，持续 36 周。司美格鲁肽的加量方案为：1-4 周，0.25 mg；5-8 周，0.5 mg；9-12 周，1.0 mg；13-16 周，1.5 mg；17-36 周，2.0 mg。安慰剂组参与者每周接受等体积的生理盐水注射。

研究主要结局指标为第 36 周时体重较基线变化的百分比，采用重复测量混合模型（MMRM）分析。次要结局指标包括减重超过 5% 或 10% 的参与者比例、氯氮平及其代谢物去甲氯氮平的血药浓度、基于阳性和阴性症状量表（PANSS）评估的精神病性症状等。

研究结果

研究入组于 2022 年 8 月 30 日启动。因试验药物断供，研究在未达到 80 人目标样本量的情况下于 2024 年 6 月终止。

研究共筛选 166 名患者，排除 135 人；剩余 31 人被随机分配至司美格鲁肽组（n=15）或安慰剂对照组（n=16），男性 21 人，女性 10 人，平均年龄 38.9 岁（范围 21-58 岁），84% 为白人，基线平均体重 111.1 kg（SD 19.3），平均 BMI 36.7 kg/m²（SD 6.7）。4 名参与者（司美格鲁肽组 1 人，安慰剂组 3 人）未完成研究。

主要终点方面，第 36 周时，司美格鲁肽组受试者体重较基线降低 13.88%（标准误 0.90），安慰剂组降低 0.42%（标准误 0.93），司美格鲁肽的减重效果显著优于安慰剂（组间差异 -13.46%；p<0.0001）。在样本量相当小的情况下，上述结果仍超出了探索性中期分析设定的成功终止标准。临界点分析则显示，司美格鲁肽组参与者的体重减轻百分比一旦减少 2%-3%，结果就会失去显著性意义。

次要终点方面，第 36 周时，司美格鲁肽组参与者平均减重 15.20 kg，安慰剂组为 0.02 kg；司美格鲁肽组  BMI 平均下降 4.90 kg/m²，安慰剂组为 0.07 kg/m²。司美格鲁肽组糖化血红蛋白（HbA1c）从 5.42% 降至 5.00%，安慰剂组无变化；司美格鲁肽组体脂百分比平均下降 4.72%，安慰剂组为 0.28%。司美格鲁肽组减重超过 5% 和 10% 的参与者比例分别为 93.3%和 66.7%，安慰剂组分别为 7.7% 和 0%。

第 36 周时，两组患者 PANSS 总分较基线均有所下降：司美格鲁肽组下降 4.67，安慰剂组下降 4.87，组间无显著差异（p=0.95）。PANSS 各子量表、氯氮平或去甲氯氮平浓度（及其比值）、简明精神分裂症认知评估测验（BACS）、食物渴求量表、酒精使用障碍筛查量表（AUDIT）等均无显著发现。

司美格鲁肽总体耐受性良好，消化道症状是最常报告的不良事件，包括腹泻（司美格鲁肽组 6 例，安慰剂组 2 例）、呕吐（7 例 vs. 2 例）、恶心（6 例 vs. 6 例）等，组间均无显著差异。司美格鲁肽组报告了 2 例便秘，安慰剂无便秘报告。司美格鲁肽组有 1 名参与者因腹泻退出。研究中未报告与治疗相关的严重不良事件。

结论

上述结果提示，司美格鲁肽在使用氯氮平的精神分裂症伴肥胖患者中展现出了显著的减重效应，第 36 周时相比于安慰剂的平均体重降幅差异达 13.46%；66.67% 的参与者体重至少减轻 10%，而安慰剂组无一达到这一标准。身体成分分析显示，参与者减去的体重主要为脂肪，肌肉量基本得以保留。此外，司美格鲁肽组参与者的精神病性症状和氯氮平血药浓度均无显著波动。

不良反应方面，司美格鲁肽组尽管消化道不良事件发生率较高，但仅 1 名参与者因腹泻退出。值得注意的是，司美格鲁肽组便秘发生率低，提示该药不加重氯氮平相关的胃肠动力不足症状。

鉴于现有治疗方法对服用氯氮平患者的减重效果有限，本项研究的发现提供了令人鼓舞的初步证据。与二甲双胍等需要每天给药的其他药物选择相比，司美格鲁肽每周一次的给药方案可能更具现实吸引力。通过控制体重增加这一副作用，司美格鲁肽有望提升患者对氯氮平的长期依从性，从而降低治疗中断、疾病复发及再入院风险。

本项研究在全球司美格鲁肽持续短缺的时期进行；在当时的澳大利亚，司美格鲁肽的供应被保留给 2 型糖尿病患者，致使临床试验无法购买到该药。此外，研究者也无法从生产商处购买到安慰剂笔，导致无法对护士设盲。由于药量有限，研究无法将剂量滴定至每周超过 2.0 mg，低于其他司美格鲁肽减重临床试验中使用的 2.4 mg 剂量。尽管如此，研究结果仍超出预设的早期终止成功标准。未来的研究应致力于在更大规模的队列中复现这些发现，并通过延长随访期评估减重效果的长期持续性。

文献索引：Siskind D, Baker A, Arnautovska U, et al. Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. Lancet Psychiatry. 2025 Jul;12(7):493-503. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00129-4. PMID: 40506208.  

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