肝内胆管癌（ICC）介入治疗新突破：伊达比星TACE联合GemCis方案显著延长生存期——基础与临床双重验证提供新治疗选择_肝内胆管癌（ICC）介入治疗_伊达比星TACE_GemCis

肝内胆管癌（ICC）介入治疗新突破：伊达比星TACE联合GemCis方案显著延长生存期——基础与临床双重验证提供新治疗选择

2025-06-25 来源：医脉通肿瘤科

关键词：肝内胆管癌（ICC）介入治疗伊达比星TACE GemCis

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黄明声

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前言

肝内胆管癌（iCCA）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大常见肝脏恶性肿瘤，约占所有肝脏恶性肿瘤的20%。全球范围内，iCCA的发病率和死亡率均呈上升趋势^[1,2]。近年来，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）在iCCA治疗中的应用受到了研究者的关注。

2025年4月15日，中山大学附属第三医院黄明声教授团队的最新基础转化与回顾性研究成果《Idarubicin-transarterial chemoembolization combined with gemcitabine plus cisplatin for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma》全文发表于胃肠肝病学核心期刊World Journal of Gastrointestinal Oncology^[3]。该研究首度在胆管癌细胞系和小鼠模型中，通过对比10种化疗药物确定了伊达比星是TACE治疗的敏感性药物，并在回顾性研究中验证了伊达比星-TACE（IDA-TACE）联合吉西他滨和顺铂（GemCis）方案的初步疗效和可控的安全性，提出了一种潜在的治疗新选择。

研究背景

iCCA患者往往由于肿瘤对周围脏器的侵袭或远处转移而失去根治性手术切除的机会，手术切除后患者的5年生存率仍较低，通常不超过20%，整体预后不佳^[4-7]。当前，对于不可切除的iCCA，GemCis方案是一线标准方案，中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）可分别达到11.7个月和8个月，显著优于吉西他滨单药^[8,9]。然而，该方案的疗效仍有限，且许多患者因为严重的不良反应而中断治疗，因此目前对于不可切除iCCA的最佳治疗方案仍未达成共识。

回顾性研究显示，TACE治疗不可切除的iCCA患者的OS在12.0个月至25.2个月之间，在全身治疗基础上联合TACE，中位OS有望延长至26.2个月，对比单独使用全身化疗延长了13.1个月^[10,11]。考虑到多个临床指南已经推荐TACE用于iCCA的治疗，确定TACE加载的最佳化疗药物从而达到更好的治疗效果，是当前主要的临床挑战。

基于此，中山大学附属第三医院黄明声教授团队尝试在胆管癌细胞系和小鼠模型中筛选对癌细胞敏感性强的化疗药物，并在回顾性研究中进行初步验证，以优化不可切除iCCA的治疗策略。

研究方法

【基础研究】

研究首先在两种人源肝胆管癌细胞系RBE（RRID: CVCL_4896）和HuCC-T1（RRID: CVCL_0324）中测试了10种临床常用化疗药物，观察细胞的生长情况。

► 化疗药物包括：

（1）三种蒽环类药物：伊达比星（IDA）、表柔比星和多柔比星；

（2）三种铂类药物：奥沙利铂、洛铂和顺铂；

（3）三种抗代谢类药物：吉西他滨、5-氟尿嘧啶和雷替曲塞；

（4）一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：伊立替康。

随后在裸鼠皮下肿瘤模型中进行了联合方案的疗效验证。

【回顾性研究】

研究者收集了中山大学附属第三医院在2018年9月至2022年9月间接受治疗的85例iCCA患者的资料进行分析，这些患者接受吉西他滨联合顺铂与IDA-TACE 联合治疗（GemCis + IDA-TACE 组）或单纯吉西他滨联合顺铂治疗（GemCis组），共纳入85例资料完整的患者。

► 纳入标准为：

（1）年龄18-80岁；

（2）依据欧洲肝病学会-国际肝癌协会（EASL-ILCA）临床实践指南诊断为肝内胆管癌；

（3）Child-Pugh分级为A或B级；

（4）ECOG PS 0 - 1分；

（5）未接受过治疗或根治性切除术后复发；

（6）接受吉西他滨联合顺铂与 IDA-TACE 联合治疗或单纯吉西他滨联合顺铂治疗；

（7）首次系统治疗在TACE术前或术后30天内进行；

（8）至少存在一处可测量病灶。

► 排除标准包括：

（1）合并心、肺、肝、肾等重要器官疾病；

（2）存在严重凝血功能障碍；

（3）既往接受过任何系统治疗（化疗、靶向治疗或免疫治疗）；

（4）一线治疗期间联合靶向或免疫治疗；

（5）合并其他胆道恶性肿瘤；

（6）合并中枢神经系统转移；

（7）合并其他类型恶性肿瘤。

所有患者均接受术前活检，病理确诊肝内胆管细胞癌（ICC）。依据纳入与排除标准，共排除35例患者。

研究结果

（一）临床前研究部分

1. 细胞系研究：

2种胆管癌细胞系（RBE、HuCC-T1）中，接受10种化疗药物处理的细胞存活率曲线见下图所示，伊达比星显示了比其他化疗药物更强的抗肿瘤活性。

表1：10种化疗药物对2种胆管癌细胞系的半数抑制浓度（IC50）

表2：10种化疗药物对2种胆管癌细胞系的细胞毒性指数值

2. 小鼠模型：

各组小鼠模型中肿瘤体积的变化情况见下图1所示。治疗前，各组小鼠肿瘤体积无显著差异。随着时间推移，各组肿瘤体积均有所增大。经IDA和GemCis治疗后，肿瘤体积增长速率明显减缓，其中IDA的抑制效果尤为显著。IDA组与对照组相比，在给药后首次测量时间点（第3天，P < 0.05；第9天，P < 0.01），肿瘤体积受到显著抑制。在第12天和第15天，IDA组对比GemCis 组展现出更显著的抑制效果，差异具有统计学意义（P < 0.05）。

图1. 不同治疗组对小鼠肿瘤体积的影响：（A）15天内肿瘤生长情况；（B）不同治疗组小鼠切除肿瘤

（二）回顾性研究部分

1. 患者基线特征：

研究总计纳入了50例符合标准的患者，其中GemCis 组31例，GemCis + IDA-TACE 组19例。患者基线特征见下表3所示。总体而言，两组间基线特征无显著差异。

表3. 两组患者基线特征对比

2. 临床疗效：

截至2023年12月31日，50例患者的中位随访时间为37.17个月（95% CI：25.95 - 48.39），随访期间44例患者死亡，GemCis组31例，GemCis + IDA-TACE组13例。

OS方面，GemCis组中位OS为10.07个月（95% CI：8.15 - 11.99），GemCis + IDA-TACE组为16.23个月（95% CI：11.08 - 21.38）。GemCis + IDA-TACE组中位OS对比GemCis组延长约6.16个月，差异具有统计学意义（HR = 0.51；95% CI：0.27 - 0.99；P = 0.042）。

PFS方面，GemCis组中位PFS为6.30个月（95% CI：4.55 - 8.05），GemCis + IDA-TACE组为7.73个月（95% CI：4.88 - 10.58）。GemCis + IDA-TACE组中位PFS对比GemCis组延长约1.43个月，差异具有统计学意义（HR = 0.49；95% CI：0.26 - 0.92；P = 0.023）。

图2. 两组患者的（A）OS曲线；（B）PFS曲线

3. 安全性：

两组均无治疗相关死亡发生，3/4级不良事件方面，GemCis + IDA-TACE组腹痛（26.3% vs 6.5%，P = 0.049）和转氨酶升高（42.1% vs 12.9%，P = 0.038）的发生率更高。

研究结论

此次研究临床前数据首次证明，对于胆管癌细胞，伊达比星对比其他9种常用化疗药物可能具有更强的抑制作用。在初步的回顾性研究中，IDA-TACE联合GemCis的系统治疗，对比单纯的GemCis系统治疗可以更有效地延长iCCA患者的OS和PFS，且具有良好的安全性。

专家点评

不可切除iCCA的临床最佳治疗模式尚未确定，既往ABC-02研究确定了GemCis联合方案的一线治疗地位，但该治疗模式的中位OS仅11.7个月，尚无法令人满意。本次研究通过体外细胞系的筛选，确定了伊达比星是TACE治疗的敏感性药物，并通过回顾性临床研究数据初步证实，在不可切除iCCA中，通过IDA-TACE联合GemCis方案可以延长患者的OS和PFS，分别达到16.23个月和7.73个月，安全性可控。

TACE作为肝脏恶性肿瘤治疗中常用的局部治疗方案，可以改善肝内局部控制，降低肿瘤负荷，增强患者肝脏代谢功能，从而延长系统治疗药物的持续时间，与系统治疗药物具有协同作用。本次研究中，该协同作用成功转化为PFS、OS的改善，进一步验证了TACE在不可切除iCCA中的重要临床价值。未来，该治疗模式值得在更大样本量的患者中进行更进一步验证，期待IDA-TACE联合GemCis方案为更多不可切除iCCA患者带来生存获益。

屏幕截图 2025-06-25 163010.png

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参考文献

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