免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor, ICI）疗法为多种恶性肿瘤治疗带来了革命性的变革，提高了患者的生存率。然而，放开对免疫系统的限制会产生一些后果，表现为免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs），其可能影响任何器官。神经系统相关的 irAEs 占所有 irAEs 的1% - 3%，其中免疫介导的肌病（ICI 肌病）是最常见的表现形式。近期大量的患者病例系列研究和系统综述扩展了我们对 ICI 肌病的理解，本文系统总结了ICI 肌病的临床表现、肌病理特征、发病机制、诊断和潜在干预措施。

免疫检查点抑制剂的主要临床用途和影响

ICI 疗法是一把双刃剑。虽然它能协调针对癌细胞的免疫攻击，但也有可能增强对自身抗原的免疫攻击，从而引发免疫相关不良反应（irAEs）。神经肌肉相关的 irAEs 比中枢神经系统 irAEs 常见 3 倍，其中伴有或不伴有重症肌无力（MG）的免疫介导肌病（ICI 肌病）最为常见，其次是吉兰 - 巴雷样综合征和其他周围神经病以及颅神经病变。重要的是，ICI 肌病不仅是最常见的神经系统免疫相关不良反应（n - irAE），而且当与并发的心肌炎和重症肌无力同时发生时，会伴有更高的死亡风险。因此，尽管 ICI 肌病较为罕见，但它会导致显著的发病率和死亡率，早期识别和治疗至关重要。

ICI肌病的流行病学

在所有免疫检查点抑制剂（ICI）相关的免疫相关不良反应（irAEs）中，ICI 肌病并不常见，其发生率在 0.4% - 0.8% 之间。然而，在神经系统免疫相关不良反应（n - irAEs）中，ICI 肌病的患病率位居首位，占所有中枢神经系统和神经肌肉系统 n - irAEs 总和的三分之一。ICI 肌病患者男性更为常见，年龄多在 65 岁以上，但发病年龄范围宽泛，从 30 多岁到 90 多岁均有。患有ICI 肌病的患者最常治疗的恶性肿瘤包括黑色素瘤（这是 ICI 疗法最常见的适应症之一）和非小细胞肺癌。然而，没有特定的癌症关联可将 ICI 肌病与其他 n - irAEs 区分开来。

ICI肌病的临床表现

ICI 肌病通常在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的中位 2 个周期后急性或亚急性起病。其表现型包括眼外肌、球部肌肉受累，以及主要为近端肢体无力，这些症状可单独出现或合并出现。极少数患者仅表现为肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平无症状性升高（高 CK 血症）。

眼外肌受累（眼眶肌炎）作为 ICI 肌病唯一或主要的表现型是一个极为独特的特征，三分之一的 ICI 肌病患者会并发心肌炎。心肌炎的严重程度不一，从亚临床（心脏生物标志物异常但无症状）到以心源性休克或严重心律失常为特征的危及生命的疾病均有。鉴于伴有 ICI 肌病的心肌炎死亡率高达 50%，识别这种情况极为重要。

一些患者出现重叠的肌无力症状，并且 ICI 肌病的眼外肌和呼吸肌无力可能被误诊为神经肌肉接头疾病，这使 ICI 肌病的表现更为复杂。

ICI 肌病的肌外表现不常见。

实验室、电生理诊断及影像学特征

实验室检查特征

1. 肌酸激酶（CK）：ICI 肌病通常伴有 CK 升高，往往高于正常上限的 5 倍。联合 ICI 治疗可能更易导致CK 大幅升高。

2. 肝酶：在 ICI肌病中一般不会出现，若出现则可能提示同时存在 ICI 肝炎。醛缩酶升高通常与 CK 升高同时发生；不过，在极少数 CK 或转氨酶正常的 ICI 肌病患者中，醛缩酶也可能升高。

3. 肌钙蛋白：心肌特异性肌钙蛋白 - I 的升高对心肌损伤最具特异性，其水平越高，发生主要不良心脏事件的风险越大，在对相关 ICI 心肌炎的检查中推荐检测此项指标。

4. 抗体情况：

· 乙酰胆碱受体（AChR）抗体：高达 40% 的患者可检测到 AChR 抗体，这些患者可能伴有或不伴有重症肌无力（MG）的临床或电诊断特征。

· 条纹状抗体：条纹状抗体是非特异性的，多达 50% 的患者可检测到。

· 肌炎特异性抗体：大多数患者不存在肌炎特异性抗体，仅有少数携带 TIF1γ、核基质蛋白 2（NXP2）或 Mi2 抗体且伴有或不伴有皮肌炎临床病理特征的患者，以及极少数携带信号识别颗粒（SRP）或 Jo - 1 抗体的患者存在此类抗体。肌炎相关抗体的存在情况评估结果不一，但最多可达三分之一的患者可检测到。

电诊断特征

专门针对 ICI 肌病患者系列的横断面电诊断评估较为有限。

1. 常规神经传导研究：通常是正常的，除了极少数在基线时就伴有神经病变改变或作为共存免疫相关不良事件（irAE）出现神经病变改变的患者。

2. 针极肌电图（EMG）：通常是异常的，可识别出短时限、低振幅多相运动单位电位，且早期募集，这与肌病进程相符，通常还伴有纤颤电位。EMG 有助于识别亚临床肌病改变，特别是在眼外肌和球部表现型中，轴向或肢体肌肉受累在体格检查时不明显的情况下。肌强直放电一般比纤颤电位更少见。极少数情况下，EMG 是正常的，包括在经活检证实为 ICI 肌病的患者中。

3. 重复神经刺激（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG）研究：可在部分患者中识别出神经肌肉传递的重叠缺陷。

影像学特征

磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（[18F]- 氟脱氧葡萄糖 / PET - CT）：有助于诊断。在眼外肌和球部表现的情况下，眼眶 MRI 可识别出眼外肌内 T2 加权信号高强度区，可伴有或不伴有钆增强，这与眼眶肌炎相符。受累肢体肌肉的 MRI 显示 T2 加权信号高强度区，可伴有或不伴有增强。全身 [18F]- 氟脱氧葡萄糖 / PET - CT 通常显示主要在轴向肌肉和受累肢体肌肉内的高代谢情况，且在免疫调节治疗后会有所改善。

1. 在合并 ICI 心肌炎的患者中

· 心电图（ECG）：能够识别出诸如 PR 间期新的延长、房室传导阻滞、心律失常以及 ST 段压低或弥漫性 T 波倒置等表现。

· 超声心动图：可以检测出左心室射血分数降低、局部室壁运动异常以及心包积液等与心肌炎相关的状况。

· 心脏 MRI：在心肌炎的影像学检查手段中特异性最强，能够识别出与心肌水肿、非缺血性心肌损伤、心包炎以及左心室收缩功能障碍相符的特征。

心内膜心肌活检：可对 ICI 心肌炎作出明确诊断，然而由于该病具有多灶性特点，可能会因取样误差而出现正常结果。关于 ICI 心肌炎评估和诊断的建议在其他文献中有详细综述。

2. ICI 肌病的肌病理特征

ICI 肌病与多种肌病理表现相关，涵盖坏死性肌病、皮肌炎、多发性肌病和肉芽肿性肌病。

ICI 肌病的坏死性病变与未使用ICI 的免疫介导坏死性肌病（IMNM）有所不同。实际上，其标志性的发现是多灶性的坏死和再生纤维簇，这与 IMNM 中均匀分散的坏死纤维形成鲜明对比。

3. ICI 肌病的发病机制

包括 ICI 肌病在内的免疫相关不良事件（irAEs）的发病机制尚未完全明晰，且不同个体的 irAEs 其毒性机制可能存在差异。自身反应性 T 细胞极有可能在 ICI 肌病的发病过程中发挥关键作用。这些 T 细胞可通过肿瘤部位的抗原呈递细胞激活而重新产生。激活后的 T 细胞可能会识别正常组织中的肽段，这些肽段与肿瘤抗原相似或相同，从而导致 “靶向肿瘤、损伤非肿瘤组织” 的情况。原本因检查点通路而受到抑制的、预先存在于组织中的自身反应性 T 细胞，也可能会被在肿瘤破坏过程中释放出自身肽段的抗原呈递细胞所激活，这一过程被称为表位扩散。预先存在于组织中的自身反应性 T 细胞在 ICI 治疗的作用下被增强，这或许可以合理地解释为何在 ICI 治疗的第一个周期后就会出现早期的 irAEs。

在同时患有 ICI 肌病和心肌炎的患者中，在肿瘤、骨骼肌和心肌中发现的共享 T 细胞克隆支持了 ICI 治疗会触发针对这些组织中共享或同源抗原（可能是 α - 肌球蛋白）的 T 细胞反应这一观点。在 ICI 肌病患者的肌肉活检中，与坏死纤维一同存在的 CD4 + 和 CD8 + 淋巴细胞也佐证了这种以自身反应性、主要由 T 细胞介导的发病机制。

近期，转录组学为 ICI 肌病的发病机制提供了新的见解，并具有治疗方面的意义。值得注意的是，ICI - MYO1 患者中有四分之一的人对皮肌炎特异性自身抗体呈血清学阳性，但没有经典的皮肌炎皮肤、肌病理或转录组特征，这再次强调了临床表型与抗体相关性的重要性。在 ICI - MYO2 组中，肌肉活检显示肌纤维坏死，没有明显的炎性浸润，且与 ICI - MYO1 相比，干扰素 γ 诱导基因的表达水平较低。

值得注意的是，ICI 肌病中 IL - 6 通路的过度表达是肌肉所特有的，在未出现肌病的 ICI 治疗患者的癌细胞中未观察到这一现象。目前正在进行有关联合使用托珠单抗和 ICI 的安全性和有效性的临床试验（NCT04940299，NCT03999749）。

4. ICI 肌病的诊断和严重程度分级

2021 年，癌症免疫治疗学会（SITC）提出了 ICI 肌病的共识诊断标准。所有级别的诊断确定性，包括确诊、很可能和可能，除了特定确定性级别的标准外，还需要有支持性的病史、检查结果以及与 ICI 治疗相关的时间信息。

ICI 肌病的诊断评估应涵盖实验室检查，如 CK、肝酶（AST、ALT、GGT）、AChR抗体和肌钙蛋白 - I，以评估是否同时存在心肌受累。对于 CK 未升高的患者，可以考虑检测醛缩酶水平，以提供肌肉损伤的证据。所有患者都应进行针对临床无力肌肉和胸椎旁肌肉的肌电图电诊断研究。对面神经、副神经和尺神经进行重复神经刺激（RNS）有助于评估是否存在重叠的神经肌肉传递缺陷。如果在同一肌肉的针极肌电图中没有发现肌病运动单位电位的证据，可以对选定的患者进行单纤维肌电图（SFEMG）检查，以寻找神经肌肉传递缺陷。应包括心电图（ECG）和超声心动图检查，以筛查是否同时存在心肌炎，如有提示，应进行心内科会诊和心脏磁共振成像（MRI）检查。肌肉活检为肌病过程提供了直接证据；然而，如果临床病史相符，并且存在肌病的支持性证据（如肌肉 MRI、针极肌电图和 CK 升高），即使没有活检也可以作出诊断（见表）。对于有球部和呼吸系统症状的患者，应分别进行视频透视吞咽检查和肺功能测试，以确定病情的严重程度。

免疫相关不良反应（irAE）的严重程度是依据不良事件通用术语标准（CTCAE）进行分层的，对疾病严重程度进行恰当分类对于确保在 ICI 肌病的治疗中采用针对性的治疗方法至关重要。

5. ICI 肌病的治疗与预后

癌症免疫治疗学会（SITC）和美国临床肿瘤学会（ASCO）的治疗指南针对免疫相关不良反应（irAEs）包括 ICI 肌病的管理提出了建议，根据不良事件通用术语标准（CTCAE）的严重程度给出了类似的推荐方案。

（一）治疗方案

CTCAE 1 级疾病：患者可继续接受 ICI 治疗，但需密切临床监测是否出现新的肌无力症状。

CTCAE≥2 级疾病：应停止 ICI 治疗。对于 2 级疾病，应开始使用低剂量糖皮质激素（如泼尼松 0.5 mg/kg/d）；对于 3 级疾病，需开始使用高剂量糖皮质激素（如泼尼松 1 mg/kg/d），并在 6 - 8 周内缓慢减量。对于 4 级疾病，建议每日静脉注射甲基泼尼松龙 1 g，连用 5 天，同时每日静脉注射免疫球蛋白（IVIg）0.4 g/kg，连用 5 天，或进行血浆置换，之后再进行高剂量口服泼尼松的减量。对于使用糖皮质激素 2 周后症状无改善的患者，可考虑使用二线药物，如托珠单抗、肿瘤坏死因子 α 抑制剂和利妥昔单抗；对于症状持续 4 周以上的患者，可考虑使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯作为维持治疗，需注意后三种药物通常需要数月才能显现疗效。由于 ICI 心肌炎的死亡率较高，伴有心肌炎的 ICI 肌病患者无论其肌病表现的严重程度如何，均应按 4 级疾病进行治疗。

在 CTCAE 2 级患者中，若症状缓解、CK 恢复正常且每日泼尼松剂量小于 10 mg，则可恢复 ICI 治疗。对于 CTCAE 3 级或 4 级疾病以及伴有心肌炎的患者，应考虑永久停用 ICI，并与患者的肿瘤科医生协商决定。

在严重肌病或暴发性心肌炎的病例中，除了上述阻断 IL - 6 通路的治疗方法外，一些治疗干预措施也已成为有前景的治疗策略，如使用阿巴西普（CTLA - 4 - Ig 融合蛋白）等药物拮抗 ICI 通路的激活，或使用托法替尼或鲁索替尼等 Janus 激酶 / 信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）抑制剂抑制干扰素通路。这些方法与高剂量糖皮质激素、IVIg 或血浆置换相结合，为处理急性症状提供了多层面的策略，其快速起效在需要迅速行动以改善患者预后的紧急情况下具有极其重要的价值。

（二）预后情况

多数患者经糖皮质激素单药治疗，或与静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、血浆置换联合治疗后，临床症状会有所好转，CK亦能恢复正常，不过残留轻度肌无力的情况较为常见。

然而，尽管停用 ICI 并启动免疫调节治疗具有显著的临床改善潜力，但总体长期死亡率仍然偏高。由此可见，在 ICI 肌病急性期对心肌炎进行监测，并积极开展前期免疫调节治疗至关重要。

对于主要为≥2 级 ICI 肌病且度过疾病急性期、已停用 ICI 的患者，长期随访结果显示，癌症进展和癌症相关死亡是总体死亡率的关键因素，其发生率在 8% - 56% 之间。

鉴于癌症进展和癌症相关死亡是 ICI 肌病患者死亡率的主要驱动因素，重新启用 ICI 治疗成为一种可考虑的选择，然而，指导这一决策的数据却十分有限。在重新启动ICI 治疗期间，可考虑同时使用类固醇，尽管支持该方法的数据有限。在再挑战期间，务必进行频繁的临床随访并定期监测 CK，以检测是否复发。

结论

ICI 疗法在癌症治疗领域取得了重大进展，显著改善了患者的预后。鉴于 ICI 肌病患者的全因死亡率较高，持续探索疾病病理生理学并实施个性化治疗显得尤为重要。

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