值此第30届欧洲血液学会（EHA）年会与第18届国际
阿基仑赛在LBCL二线治疗中实现疗效突破，兼顾良好安全性
LBCL是一组具有高度异质性的恶性血液系统肿瘤，大约40%的患者在一线治疗后进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）[1]，其长期生存、经济负担、生活质量（QoL）等情况越来越受临床关注。阿基仑赛基于ZUMA-7研究的疗效和安全性数据已获批二线适应症，随后持续积累临床研究探索与真实世界应用数据。其在更多探索性分析、真实世界研究中表现如何？
本次EHA&ICML会议公布了不少相关进展，其中一项纳入89个中心461例R/R LBCL患者的美国真实世界研究[2]，根据患者年龄、卡氏功能状态评分（KPS）评分和合并症（CV）评估阿基仑赛在LBCL二线治疗的获益。患者的中位年龄为64岁，其中46%≥65岁，KPS评分为90~100分的患者占比最高（44%），71%的患者存在≥1种CV。
中位随访12.4个月结果显示，阿基仑赛在真实临床实践中依然保持高缓解率，总缓解率（ORR）为79%，完全缓解（CR）率达64%；同时带来持久生存获益，患者的12个月无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为54%和74%[2]。在安全性方面，临床关注的≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为5%和23%。
经分析患者特征与结局的相关性，相比＜65岁患者，≥65岁的患者发生ICANS的风险更高（任何级别58% vs 39%；≥3级28% vs 19%）[2]。研究未发现肝脏或肺CV与患者结局之间存在关联，但存在心血管CV与患者疗效（ORR，68% vs 82%）和生存获益（12个月OS率，49% vs 79%）呈负相关。低KPS也与较差OS相关，KPS≤70、80、90~100患者的12个月OS率分别为61%、67%、83%。
图1 美国真实世界研究的多变量分析结
该研究证实阿基仑赛在真实临床实践中的患者结局，也揭示了年龄、KPS评分及心血管CV等因素对安全性和预后的重要影响。基于老年患者常见、多伴有心血管CV，其接受CAR-T疗法的临床结局如何？
另一项纳入742例≥70岁DLBCL患者的EBMT登记研究，证实CAR-T疗法仍可为老年DLBCL患者带来良好的生存获益[3]。入组患者中位年龄达74岁，多数患者在三线接受CAR-T治疗且处于疾病晚期。研究结果令人振奋，所有患者1年OS率和无进展生存（PFS）率分别达58%和43%，70~74岁与≥75岁患者在OS和PFS上均无显著差异。多变量分析显示，经组间差异调整后，接受阿基仑赛治疗（n=682）的患者OS明显改善（P=0.01）、PFS延长（P<0.001），1年的OS、PFS率分别为62%、51%[3]。该研究为老年患者治疗提供了重要参考，临床应用中可结合患者个体情况，权衡疗效与安全性，优化治疗方案。
图2 各年龄组的估计1年PFS率，各年龄组无显著差异（P=0.198）
临床疗效基础上，阿基仑赛明显改善患者生活质量
随着“以患者为中心”的诊疗理念推行，QoL也逐渐成为临床上备受关注的指标。既往ZUMA-7研究已证实，与SOC相比，阿基仑赛可明显改善患者QoL，第100天时患者的EQ-5D-5L VAS指数相比基线的变化更优（校正后p=0.0112）[4]。
一项美国真实世界研究也进一步证实，在输注阿基仑赛后的第一年，患者整体QoL、身体功能、角色功能和社会功能均显著改善（P<0.05），受影响的神经认知能力也大部分恢复到治疗前水平，患者的感知认知水平基本未受影响，≥90%患者报告的认知水平一直处于正常范围内[5]。
图3 输注CAR-T后随时间推移患者的认知水平无明显变化（P>0.05）
值得注意的是，不同于ZUMA-7研究中患者报告角色功能、社会功能未明显改善，该研究中随着时间的推移，患者角色功能和社会功能与基线相比有临床意义的改善，提示真实世界中阿基仑赛治疗对患者QoL的改善可能更为明显[5]。
对于老年R/R LBCL患者而言，疗效和QoL共同影响患者的整体幸福感，阿基仑赛在≥65岁患者中具有可控的安全性，这与高龄化疗增加的毒性风险形成鲜明对比，可助力提升其QoL，让老年患者在对抗疾病的同时，也能享受更高质量的生活[6]。
图4 关于≥65岁患者预先设定的患者报告结局终点相对于基线的变化，包括（A）身体功能评分；（B）总体健康状况评分；（C）视觉模拟量表(VAS)评分
成本效益视角下的长生存守护：阿基仑赛二线治疗临床价值分析
患者的经济负担是新药新疗法可及性的重要影响因素，因此，药物经济学评价成为近年来的热门探索方向。EHA公布的一项美国成本效益分析证实，基于阿基仑赛在LBCL二线治疗中的显著生存获益，后续治疗成本降低了一倍以上，ICER低于美国成本效益阈值，提示在广泛的二线治疗人群中阿基仑赛相较SOC是具有成本效益的治疗选择[7]。
*QALYs，质量调整生命年；ICER，增量成本-效用比
图5 利用包含美国人口死亡率的混合治愈模型，推导出患者的生存曲线
另一项加拿大分析显示了类似的结果，与SOC相比，阿基仑赛治疗延长了患者的长期生存并改善了QoL，有助于增加QALYs，与ZUMA-7研究的结果一致[8]。与SOC相比，阿基仑赛组显著较高的EFS导致三线及后线进展并接受治疗的患者较少，总体成本更低。因此，阿基仑赛在LBCL二线治疗是一种具有成本效益的选择，可解决R/R LBCL患者未满足的重要临床需求。
从疗效和长期生存的提升、QoL显著改善，到成本效益优势，阿基仑赛为淋巴瘤患者带来了高效、经济性、更高质量的治疗选择。随着临床应用的深入，阿基仑赛有望继续书写淋巴瘤治疗新篇章，惠及更多患者。
专家点评
许彭鹏教授：
近年来，阿基仑赛在淋巴瘤治疗领域的多项研究成果，为临床实践带来了新的思路与方向。从临床、经济、人文多维度来看，阿基仑赛展现出显著优势。在临床层面，EHA年会公布的最新进展显示，真实世界中阿基仑赛在LBCL二线治疗中疗效佳、总体安全性可控，但提示临床上需对老年（≥65岁）、伴有心血管CV及低KPS评分的患者加强个体化管理和风险干预。针对疗效预测，循环CAR-T细胞动力学研究提供了新方向[9]。
在人文层面，阿基仑赛通过改善患者QoL，使得患者可能更快回归工作或家庭角色，减少因疾病、反复的住院治疗导致的社会隔离；并且覆盖全人群需求，对于老年患者也体现了“精准医疗”之外的人文关怀：在治疗疾病的同时，避免了高龄化疗的毒性风险，尽可能维护患者的尊严、提升幸福感。
在经济层面，与SOC相比，阿基仑赛是一种具有成本效益的选择，尽管初始成本较高，但能通过减少后续治疗以节约长期医疗成本，建议二线尽早考虑。对于既往接受过≥2线治疗的R/R LBCL患者，阿基仑赛仍然被认为是一种具有成本效益的治疗选择[10]。
EHA还公布了关于一线高危LBCL的临床、经济和人文结局的文献综述，提示现有标准治疗下这部分人群的临床、医疗资源和成本负担仍然相当大，亟需更有效的一线疗法[11]。基于阿基仑赛从临床、经济、人文等多维度为R/R LBCL患者带来切实获益，期待其在前线治疗（例如1.5线）中的应用，惠及更多患者。
许彭鹏 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师
教育部青年长江学者
中华医学会血液学分会青年学组副组长
中国临床肿瘤学会抗
上海市医学会血液学分会青年委员会副主委
上海市血液内科临床质量控制中心秘书
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任
第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文
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