UPSTAND研究是一项真实世界研究，聚焦axSpA的核心临床症状——疼痛。从病理机制来讲，axSpA的疼痛具有双重来源：其一为炎症性疼痛，由促炎因子直接刺激外周伤害感受器引发；其二为中枢敏化性疼痛，源于中枢神经系统疼痛处理的改变，属于非炎症依赖性通路。无论何种机制主导，疼痛均是axSpA患者的核心主诉，且作为关键评估指标被纳入疾病活动度评分及功能评分体系2。本研究的创新性在于将疼痛改善设立为独立疗效终点进行系统性评估，这在既往生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂）及其他JAK抑制剂的临床研究中还没有出现过。

UPSTAND研究共纳入660例axSpA患者，在12个月的观察期内，有多个国家共同参与，入组的所有患者对≥2种NSAIDs应答不足，并接受UPA治疗。研究主要终点为：1）基线总脊柱疼痛评分≥4的患者在12周时总脊柱疼痛评分<4且较基线改善≥2分的患者比例；2）12周的应答者在52周时的疗效维持情况。研究结果显示3：

· 乌帕替尼可快速缓解axSpA患者疼痛：在前2周的每日总背痛和夜间背痛测量显示，UPA治疗导致疼痛快速和持续的减轻，早在第1天就观察到症状的减轻（图1）。

图1. 前2周的每日总背痛和夜间背痛评分

· 乌帕替尼可显著改善axSpA患者不同类型的疼痛：12周时，41.9%（156/372）的患者（基线时总脊柱疼痛评分≥4）达到主要终点（总脊柱疼痛评分<4且较基线改善≥2分）（图2A）。自基线至12周，UPA治疗显著改善患者的总背痛（基线6.9，12周4.4）和夜间背痛评分（基线6.4，12周4.0）（图2B）。此外，神经性疼痛（painDETECT评分）和伤害可塑性疼痛（WPI评分）在12周时显著改善，并在24周时进一步改善（图3）。

图2.（A）12周时达到主要终点的患者比例；（B）12周及24周的总背痛和夜间背痛评分变化

图3. 12周及24周的painDETECT评分和WPI评分变化

· 在缓解疼痛同时，乌帕替尼显著提升axSpA达标率：12周时，35.3%（88/249）的患者达到中轴型脊柱关节炎疾病活动度评分提示的低疾病活动度（ASDAS LDA），24周时为46.2%（91/197）（图4）。

图4. 12周及24周达到ASDAS LDA的患者比例

总的来说，UPSTAND研究不仅关注了乌帕替尼的治疗达标情况，也关注了患者报告的疼痛症状，结果证实乌帕替尼作为脊柱关节炎治疗的“新士兵”，给患者带来了全方位的获益，尤其是在疼痛的改善方面。

UPSPINE研究是此次EULAR大会上公布的另外一项乌帕替尼真实世界研究，研究纳入的axSpA成人患者分为两类，一类是对生物DMARDs应答不足（bDMARD-IR）的患者，一类是未使用过生物DMARDs（bDMARD-naïve）患者，两类患者的ASDAS评分均在2.1分以上，均在研究观察期内使用乌帕替尼进行治疗。

UPSPINE研究中期结果显示，共198例（59.6%男性）完成至少一次随访。患者平均年龄44.3岁，平均症状持续时间13.7 （10.5）年，平均疾病持续时间9.5（10.1）年。其中bDMARD-naïve患者比例为39.4%（78/198），bDMARD-IR患者比例为60.6%（120/198）。bDMARD-naïve患者（n = 63）和bDMARD-IRs （n = 108）的基线平均ASDAS分别为3.4（0.9）和3.2（0.8）。研究结果显示4：

· CRP水平在4周和12周后分别降至0.8（2.0，中位0.3）mg/dl和0.6（1.0，中位0.3）mg/dl；

· 4周和12周，达到ASDAS非活动性疾病（ASDAS-ID，<1.3）的患者比例从基线的0.6%分别升至7.3%和12.0%；达到ASDAS-LDA的患者比例从基线的7.0%分别升至42.0%和45.8%（图5a-b）；

· 4周和12周的ASAS40应答率分别为23.1%和26.6%（图5c）；

· 4周和12周，平均BASDAI评分从基线的5.4 （1.9）降至3.7 （2.1） （图5d）；

· 4周时，总背痛评分较基线平均变化为∆ BL =-2.0 [95%CI: -2.4--1.6]；到第12周，疼痛进一步减轻达到了临床重要改善标准（∆疼痛评分绝对值≥2；较基线平均变化 -2.5 [95%CI: -2.9--2.0]）（图5e）。

图5. UPSPINE研究结果

UPSPINE研究中期分析证实，在对bDMARDs应答不足的患者及未使用过bDMARD的axSpA患者中，乌帕替尼用于一线或二线治疗，均具有良好的疗效，两者之间的疗效未发现统计学上的显著差异。这是因为乌帕替尼的作用机制与bDMARD（如IL-17抑制剂、TNF-α抑制剂）的作用机制完全不同。且临床实践中未发现新的安全性信号，严重不良事件发生率为12/100患者年，最常见为肌酸激酶（CPK）升高（n=4）和体重增加（n=5），临床容易管理。其余报告恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）、带状疱疹和虹膜炎各1例，未报告MACE或静脉血栓（VTE）事件。

我国在axSpA治疗方面仍存在诸多未满足的需求，当前疾病负担一方面体现在由急性期炎性反应介导的炎症负担；另一方面体现在进行性骨结构损伤引发的不可逆病理改变，包括骨赘形成及关节强直5。尽管ASAS-EULAR指南推荐NSAIDs和生物制剂作为axSpA的优选药物6，但约30%~40%患者对生物制剂TNF抑制剂原发无应答或继发失效，且部分患者因禁忌证（如复发性感染、脱髓鞘疾病或心脑血管高风险）无法使用生物制剂7,8。此外，疼痛是axSpA患者的主要症状，有数据显示，20%~40%接受生物制剂治疗的axSpA患者仍会出现持续疼痛9,10。

JAK抑制剂具有全面的作用机制，通过靶向JAK-STAT通路间接调节IL-23/IL-17轴，不仅可广谱抑制IL-6、IFN-γ等促炎因子，还能减少RANKL介导的破骨活化，通过多靶点干预炎症级联反应来发挥疗效11,12。在axSpA的治疗中具有非常好的应用前景。

新一代高选择性JAK抑制剂乌帕替尼用药便捷，每日仅需口服1次，是目前唯一覆盖了全部SpA疾病谱的口服靶向药物，在AS、nr-axSpA、银屑病关节炎（PsA）等患者中乌帕替尼均具有良好的疗效。但目前axSpA的治疗仍需继续探索，例如目前仍缺乏长期使用DMARD对axSpA患者结构性损伤的影响的相关研究；对于难治性axSpA，是否可以使用JAK抑制剂和大分子靶向药物联合治疗；如何实现患者“个体化-协同化-智能化”的精准治疗；对axSpA患者进行分层管理，以便于促进axSpA的早期识别和干预，避免患者发生患者结构性损伤，最终提升患者的整体生活质量。这些都需要未来在真实世界研究中进一步探索与验证。

审批编码：CN-IMMR-250152

有效期至：2027年6月19日，逾期视同作废