尽管多发性骨髓瘤（MM）治疗在过去二十年间取得了许多进展，但由于MM可通过克隆进化和改变细胞信号通路产生耐药性，疾病复发仍非常普遍¹。因此，继续研究MM的新靶点对于减少累积的耐药性、降低剂量限制性毒性、改善患者预后至关重要¹。其中，G蛋白偶联受体C5家族亚型D（GPRC5D）是领域探索的热点²，靶向GPRC5D×CD3双抗塔奎妥单抗已在中国获批，单药治疗既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]、一种免疫调节剂[IMiD]、一种抗CD38单抗）的复发难治性MM（RRMM）成人患者³。

那么，GPRC5D如何成为MM免疫治疗领域具有吸引力的靶点？为什么靶向GPRC5D免疫疗法有望成为靶向BCMA治疗后复发的新策略？其临床安全性如何管理？本期“双抗新势立”访谈栏目特邀同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授、苏州第一人民医院傅琤琤教授、吉林大学白求恩第一医院靳凤艳教授、南京鼓楼医院陈兵教授对此一系列问题展开深度分析。

本期要点

傅卫军教授：MM复发难以避免，部分患者面临多重耐药困局，实现深度缓解和长期生存仍是重要的治疗目标^4,5,6。靶点探索显示，GPRC5D在MM中特异性高表达，且与患者不良预后密切相关（P=0.0031）^7,8,9。

傅琤琤教授：GPRC5D在正常B细胞等正常组织中几乎不表达，有利于保留患者的B细胞功能^1,2,7，其表达不受BCMA缺失及既往治疗影响¹⁰，并且靶点稳定，可降低靶抗原脱落导致疗效下降的风险。塔奎妥单抗作为全球首个5获批的GPRC5D靶向药物，为RRMM患者提供了全新的治疗选择¹¹。

靳凤艳教授：塔奎妥单抗治疗在BCMA治疗前后均有效，MonumenTAL-1研究中TCR暴露组和TCR未暴露组患者均获得高缓解率，缓解程度深且疗效持久（≥CR患者中位DOR达28.6个月）；其安全性亦可控，感染多为轻中度，且在延长随访中无新发的3/4级感染，提示塔奎妥单抗在保留B细胞功能上的优势^12-17。2025年CSCO指南已将塔奎妥单抗作为既往3种治疗方案失败的RRMM患者Ⅰ级推荐¹⁸，提示双抗已在RRMM后线治疗中占据重要地位。

陈兵教授：塔奎妥单抗常见AE均可参考IMWG共识进行临床管理12,19。此外，塔奎妥单抗皮下即用、Q2W的给药模式也为临床管理带来便利²⁰。

机制之钥：GPRC5D靶点知多少？

GPRC5D靶点是如何被发现的？

傅卫军教授*：

同济大学附属上海市第四人民医院

靶点的发现往往根植于疾病病理机制的深度解析。MM是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，虽然PI、IMiDs及抗CD38单抗的广泛应用改善了患者预后，但由于疾病难治性及耐药性的出现，多数患者最终进展为RRMM，部分患者还面临多重耐药困局^4,5。在此背景下，RRMM的治疗目标依然聚焦于实现深度缓解和改善长期生存⁶。

新型靶点的发掘或成为临床破局关键，研究者在深入探索中发现了CD38、BCMA、GPRC5D、XPO1、BCL2等一系列治疗靶点⁷。其中GPRC5D的研究最早可追溯到2001年，研究者首次成功克隆并鉴定出人类GPRC5D基因（图1）⁷。2012年，研究者发现GPRC5D水平升高与MM患者不良预后显著相关（P=0.0031），2013年进一步证实GPRC5D可在MM中特异性高表达，在随后十余年探索中，GPRC5D逐渐成为MM领域的潜力靶点^8,9。

图1. GPRC5D靶点研究历程

GPRC5D如何成为MM免疫治疗领域具有吸引力的靶点？

傅琤琤教授*：

苏州大学附属第一医院

随着临床探索的不断深入，GPRC5D的独特生物学特性与临床转化潜力备受关注。

(1) GPRC5D作为一种G蛋白偶联孤儿受体，在MM细胞表面呈特异性高表达，在正常B细胞等正常组织中几乎不表达（除毛囊等少数部位），这一特征使其成为理想的治疗靶点，且靶向GPRC5D免疫疗法有助于保留患者的B细胞功能^1,2,7。

(2) GPRC5D表达与BCMA表达各自独立，不受BCMA靶点缺失及相关治疗的影响，靶向GPRC5D免疫疗法在靶向BCMA免疫治疗前后均有效¹⁰。

(3) GPRC5D具有较稳定的靶点基础，不易从靶细胞脱落至血清，可降低靶抗原脱落致使疗效下降的潜在风险^2,4。

基于上述优势，GPRC5D成为MM领域继BCMA后具有潜力的新靶点以及免疫治疗研发的核心方向之一¹⁰。临床围绕双特异性抗体、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞疗法等多种新药和疗法展开了如火如荼的探索。塔奎妥单抗作为全球首个⁴获批的GPRC5D靶向药物，通过同时靶向T细胞表面的CD3受体和恶性MM细胞表面的GPRC5D，引起T细胞活化并释放一系列细胞因子、穿孔素和颗粒酶，介导表达GPRC5D的MM细胞裂解死亡，为RRMM患者提供了全新的治疗选择（图2）^4,5,11。

图2. 塔奎妥单抗作用机制¹¹

破局之刃：塔奎妥单抗带来深度、持久缓解，安全性可控

为什么靶向GPRC5D免疫疗法有望成为靶向BCMA治疗后复发的新策略？

靳凤艳教授*：

吉林大学白求恩第一医院

历时二十多年的GPRC5D靶点研究为临床开发相关免疫疗法奠定了坚实的基础，塔奎妥单抗相关临床研究及真实世界研究则进一步证实，靶向GPRC5D免疫疗法不仅可为RRMM患者带来深度、持久的缓解，且在BCMA治疗前后均有效，安全性可控^12-17。

MonumenTAL-1研究显示，无论是TCR暴露组还是TCR未暴露组（0.4mg/kg QW组和0.8mg/kg Q2W组），患者经塔奎妥单抗治疗后均实现了高缓解率（ORR分别为67%、74%、69%，≥VGPR率分别为55%、59%、59%，图3）和持久、深度的缓解，QW组≥CR患者中位DOR高达28.6个月，Q2W组未达到^12,13。塔奎妥单抗带来的深度缓解有望转化为长期生存获益，比利时真实世界研究显示，塔奎妥单抗QW组和Q2W组的PFS及OS优于真实世界医生选择的治疗方案（PFS HR分别为0.47和0.35，OS HR分别为0.34和0.32）¹⁵。

图3. 塔奎妥单抗治疗TCR未暴露组（QW组、Q2W组）、TCR暴露组患者疗效

就安全性而言，在MonumenTAL-1研究中无治疗相关死亡，且很少有患者因AE停止治疗¹²。常见的CRS主要发生于递增剂量给药期间和首次全剂量给药时，且真实世界中CRS发生率随剂量递增而降低（P=0.03）^12,17。临床医生关注的感染事件多为轻中度，尽管MonumenTAL-1研究中IVIG使用率较低，3/4级感染发生率均不超过26%，且在延长随访过程中无新发3/4级感染，证实塔奎妥单抗在保留B细胞功能方面的机制优势^12,13；此外，真实世界研究提示使用抗菌药物预防和IVIG治疗或有助于进一步降低各级别的感染发生率¹⁶。

基于塔奎妥单抗在多项研究中展现出的疗效和安全性，新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）浆细胞肿瘤诊疗指南2025》将塔奎妥单抗作为既往3种治疗方案失败的RRMM患者Ⅰ级推荐¹⁸，提示双抗已在RRMM后线治疗中占据重要地位。

驭势之道：塔奎妥单抗展现出可管理的安全性

靶向GPRC5D免疫疗法的临床AE如何管理？

陈兵教授*：

南京大学医学院附属鼓楼医院

随着塔奎妥单抗等双特异性抗体在RRMM患者中展现出深度持久的疗效，其安全性管理也成为临床关注的重点，良好的临床用药管理对于优化患者的疗效及预后至关重要¹⁹。对于塔奎妥单抗的常见AE（包括CRS、感染、血液学毒性等），可参考国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识建议进行管理^12-19：

塔奎妥单抗CRS多为1-2级，可通过递增剂量给药方案有效降低（P=0.03），并缩短患者住院时间^12,17。IMWG建议患者在治疗期间监测发热等相关症状，出现CRS时可尽早使用托珠单抗预防严重进展¹⁹。

塔奎妥单抗3-4级感染发生率低¹²，IMWG建议尽可能在治疗前予以患者COVID-19疫苗接种或其他预防性措施，且双抗治疗期间、停止双抗治疗后需持续进行感染管理。包括但不限于：当患者lgG浓度<400 mg/dL，予以IVIG治疗（表1）¹⁹。

表1. IMWG对于双抗治疗的预防感染建议

血液学毒性是塔奎妥单抗最常见的3/4级AE，但通常可逆，大多可通过延迟给药和支持治疗进行管理^12,19。

值得注意的是，塔奎妥单抗的皮下即用制剂避免了传统静脉输注的复杂性，且Q2W（每两周一次）的灵活给药模式有利于临床医生根据感染等AE进行动态调整，例如延长给药间隔或短暂停药以兼顾治疗连续性与安全性，有利于优化患者的临床管理²⁰。

*注释：TCR，T细胞重定向治疗；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；CRS，细胞因子释放综合征；AE，不良事件；IMWG，国际骨髓瘤工作组；VGPR，非常好的部分缓解；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；HR，风险比；IVIG，静脉注射免疫球蛋白

*部分/以下观点系专家临床诊断经验

傅卫军  教授

同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

中国医师协会骨髓瘤专委会委员

中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员

中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员

亚洲骨髓瘤网委员

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院  血液科副主任 

主任医师 博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。

靳凤艳 教授

吉林大学白求恩第一医院 主任医师 

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

吉林省中青年科技创新卓越人才

中国老年学和老年医学学会老年病学分会 副秘书长

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会 主任委员

中国女医师协会血液专业委员会青年委员会 副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组 委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会 委员

中国抗癌协会多发性骨髓瘤委员会 委员 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会  委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟 委员

美国血液学会（ASH）国际会员

主持国家自然基金面上项目4项，以第一或通讯作者在SCI杂志发表论文50余篇 

参与多项多发性骨髓瘤指南的撰写

陈兵 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院血液科主任、造血干细胞移植中心主任

主任医师，教授，博士生（后）导师

中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员

中国老年医学会血液学分会骨髓瘤学组委员

中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会委员

江苏省医学会血液学分会副主任委员、浆细胞病学组组长

江苏省研究型医院学会浆细胞病专委会主任委员

江苏省免疫学会血液免疫学专委会副主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

南京医学会血液学分会副主任委员

擅长多发性骨髓瘤的诊治及造血干细胞移植。2012年作为访问学者赴美国纪念斯隆凯特林癌症中心学习造血干细胞移植及多发性骨髓瘤细胞治疗技术。主持国家自然科学基金面上、江苏省科技厅重点研发、江苏省卫健委医学重点等科研项目多项。

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审批编码：CP-522601

Approved Date：2025-6-3

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