作者：滨州医学院附属医院关节外科     孙力

骨关节炎（OA）是一种复杂的多因素的退行性关节疾病，可分为原发性和继发性，其特征是软骨细胞外基质（ECM）降解和软骨细胞减少。根据最新流行病学研究，全球OA患者已经超过5亿，OA已经成为严重的国家公共卫生问题。因此，研究OA的发病机制和抑制措施有重大的科学和临床意义。当前OA治疗局限于控制疼痛，在减少和控制关节炎症和促进受损软骨细胞功能恢复方面，仍缺乏有效途径来干预。当前已有大量研究表明细胞自噬与OA之间有紧密的联系，本文通过总结不同信号通路对自噬的影响来探索其在OA病程中的作用，以期发现新的治疗思路。

自噬

自噬的溶酶体降解途径在细胞、组织和生物体内平衡中起着重要作用，并且由进化上保守的自噬相关基因介导，基因突变会导致自噬功能的失控，这与多种人类疾病有关，尤其是神经退行性疾病、炎症性疾病和癌症与自噬失调有着明确的病因联系。因此，自噬维持在健康状态是维持细胞活力的基础，它在生命过程中作为一种质量控制过程，可帮助细胞在营养匮乏、应激等不利条件下存活。自噬包括选择性自噬的线粒体自噬、核糖体自噬等，非选择自噬则包括巨自噬与微自噬，它们之间在降解内容物向溶酶体的传递模式方面有所不同，且在不同情况下发挥作用。选择性自噬主要在保护细胞的内部结构发挥功能，在内外部环境的刺激下，将被识别的特异性结构包裹进自噬体与溶酶体结合，维持细胞内环境的稳定。以巨自噬为主的非选择自噬，可以消除不需要或受损的细胞，保持细胞的稳定，也能在细胞饥饿时发挥作用，为细胞提供必要的营养物质，巨自噬是最常见的自噬类型，下文自噬均代指巨自噬。

自噬对骨关节炎的影响

OA的病理过程涉及软骨、骨和滑膜组织之间的相互作用。软骨细胞的健康状态是保证软骨功能的关键，但其再生潜力较弱，因此，维持软骨细胞稳态和软骨ECM完整性就是保证软骨功能的重要环节。软骨细胞分泌多种合成代谢因子，其中IL-1β（inter⁃leukin-1β）和TNF-α（tumornecrosis factor-α）是两种主要的炎症因子，可以由软骨细胞部分参与合成，在OA的炎症和降解级联反应中起刺激作用；免疫系统的细胞则分泌抗炎细胞因子IL-4（interleukin-4）、IL-10（interleukin-10）和IL-13（interleukin-13）等刺激ECM的合成，从而促进软骨修复。

炎症反应与自噬是紧密相关的复杂反应，自噬的细胞质清除功能可以激活细胞自主炎症反应细胞的抗炎功能，自噬可以调节炎症反应，炎症反应也可以影响细胞的自噬过程。关节软骨细胞依赖自噬作为维持正常功能和存活的主要机制，有研究表明，在OA早期，软骨或软骨细胞自噬明显增加，自噬通过活性氧和细胞凋亡调节OA相关基因表达来增强软骨细胞的耐受能力，延缓软骨退变进程，随着OA的进展与关节软骨的降解，自噬的程度也逐渐下降。衰老是OA最重要的风险因素之一，在老化过程中，自噬呈现逐渐减少的态势，衰老对OA可能并非直接作用影响，而是通过影响自噬来削弱软骨维持自噬等稳态的能力。

自噬的调控机制及在关节炎中的作用

mTOR相关信号传导通路      哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）以复合物I（mTORC1）和复合物II（mTORC2）的形式存在，是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能协调上游信号与下游效应器，处于细胞生长和代谢的中心，可以接受蛋白激酶B（AKT）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、FOXO转录因子家族、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、结节性硬化蛋白2（TSC2）、p53蛋白在内的众多上游信号分子的调控来调节细胞自噬，是OA相关研究中最重要的自噬负性调控因子。mTORC1是自噬的主要调节靶点，会被磷酸化从而活化，抑制ULK1和ATG13蛋白磷酸化和转录因子EB的活性，抑制自噬的发生，间接影响软骨的代谢与调节。

PI3K/AKT/mTOR信号传导通路  磷酸肌醇3激酶（PI3K）/AKT/mTOR信号传导通路是一种最典型的自噬调节途径，PI3K分为I、II、III型，其中III型PI3K与苄氯素-1（Beclin-1）形成复合物，作为自噬的重要启动位点之一，mTORC1作为该信号传导通路的下游信号传导组分。该信号通路是细胞内重要的信号传递通路，参与软骨细胞生长、增殖、存活、代谢等多个生物学过程，在软骨的损伤与修复过程中发挥重要作用。有研究表明，在OA软骨组织中PI3K/Akt/mTOR表达异常升高，促炎因子表达上升，促进软骨退化及结构改变，抑制自噬激活，自噬关键基因表达下降，促凋亡蛋白上调，ECM合成减少，软骨破坏严重。Xu等研究发现通过SIRT3的过度表达来抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导通路，大鼠细胞的炎症、凋亡、线粒体功能障碍和软骨细胞变性发生明显改善。PI3K/Akt/mTOR信号通路作为自噬的重要调控机制，通过对自噬过程的抑制作用，维持了细胞的正常代谢和生理功能。然而，在特定的病理状态下，适当抑制该信号通路能够有效诱导自噬，从而促进细胞的自我清除和修复能力，这一发现为相关疾病的治疗提供了新的思路和潜在的靶点，具有重要的研究和临床应用价值。

AMPK/mTOR信号传导通路  AMPK是一个能量敏感的蛋白激酶，通过监测AMP/ATP和ADP/ATP的比例感知细胞中的能量变化，参与调节细胞的能量代谢和自噬等过程。AMPK的激活可以抑制mTORC1的活性进而促进细胞自噬的进行，并下调蛋白合成等过程，AMPK的活化可以通过多种方式实现，如缺氧、氧化应激、营养缺乏等刺激均可激活AMPK，从而减慢OA的发展和进展，具有软骨保护作用。Wang发现高糖通过AMPK途径抑制自噬，同时通过氧化应激诱导软骨细胞自噬，揭示了高血糖对软骨细胞自噬的双重作用。Li使用二甲双胍作为AMPK信号通路的激活剂，减少小鼠基质降解酶的产生并促进软骨细胞合成，发现可以通过激活AMPK/mTOR信号通路以影响骨代谢，为OA合并糖尿病的患者提供了新的用药理论支撑。AMPK根据细胞内ATP的需求调整对mTORC1的调控作用，通过诱导细胞自噬的发生来维持细胞的能量平衡，同时也可以抑制炎症因子的表达，进而起到对软骨的营养支持及保护作用。

在当前的认知中自噬增强有利于OA病情的减缓，自噬减弱则有利于病情的进展，OA的软骨中mTOR表达增加，这可能是mTOR通过对细胞自噬的负调节来为OA的发展创造条件。以上研究均表明mTOR相关信号通路是自噬相关细胞信号传导通路中至关重要的组成部分，且与软骨的生长与修复有明确联系。目前，mTOR相关信号通路在调控细胞自噬的研究已经较为成熟，雷帕霉素作为mTOR抑制剂也已经被用于多种医疗亚专业的动物与临床实验，通过其对自噬的调控作用来开发新的临床药物。但目前在治疗OA方面，还是以动物试验和体外细胞试验为主，应用于人体的证据相对还较少，未来仍需关注基础与临床试验。

其他相关调节     核转录因子κB（NF-κB）在真核细胞内分布广泛，可调节多种生化因子、细胞因子及酶等基因表达，具有多向性转录作用，在哺乳动物细胞的炎症、分化、增殖和存活过程中起着关键作用。NF-κB可以介导许多细胞因子和趋化因子，可以被TNF-α、IL-1β、IL-6激活，还可以与NF-κB配体结合从而上调OA关节软骨细胞基质金属蛋白酶的水平，减少胶原蛋白和蛋白聚糖的细胞合成，并在一个正反馈循环增强NF-κB信号，从而对软骨造成负面影响；NF-κB同时是一种细胞内信号通路，研究表明其在激活时可抑制软骨细胞自噬表达。Mi发现淫羊藿苷通过抑制NF-κB激活自噬，抑制炎性细胞因子和凋亡，从而保护软骨，延缓OA的进展。由此可见NF-κB信号传导通路主要通过调节细胞自噬、维持细胞稳态以及调节炎症因子的水平对软骨细胞发挥作用。虽然NF-κB信号通路的作用机制尚未完全明确，但其与自噬互相作用已经得到证实，这也是未来该信号通路的重点研究方向。

MAPK/JNK（c-JunN-terminal kinase）信号通路在调节细胞自噬过程中也发挥着重要作用。JNK信号通路能够通过磷酸化调节多种关键分子的功能，包括Bcl-2、GABARAPL1、mTORC1等，在细胞自噬的调控中发挥着关键作用。具体来说，JNK信号通路可以通过磷酸化Bcl-2蛋白而抑制Beclin-1的活性，从而抑制自噬过程；同时，JNK信号通路还能够通过直接磷酸化GABARAPL1蛋白而促进自噬的发生。Zhou等发现人参皂苷可以通过参与小鼠的NF-κB/MAPK信号传导来促进滑膜中的M2巨噬细胞的转化，抑制软骨下骨破坏，起到保护软骨的作用。非编码RNA（ncRNA）是指经DNA转录，缺少有效的开放阅读框或包含了高密度的终止子，不具备翻译能力的RNA，ncRNA曾被认为不具有实际功能，但越来越多的研究表明ncRNA是具有功能的RNA分子，可以参与染色质修饰、转录调节、剪切加工和RNA稳定性调节等过程。这些ncRNA包括microRNA、miRNA、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）。Cai发现miR-27a可以靶向PI3K基因的3′-UTR，使PI3K基因沉默，miR-27a可能通过PI3K的3ʹ-UTR来抑制PI3K/Akt/mTOR传导通路，从而增强自噬保护软骨细胞，这表明miRNA具有靶向调控软骨细胞自噬以治疗OA的临床潜力。Zhang发现lncRNA可以通过调节miR-150-5p/AKT3轴来促进OA进程，Jia发现cir⁃cRNA-MSR通过靶向结合miR-761调节FBXO21的表达以抑制软骨细胞自噬，表明lncRNA与circRNA可以结合miRNA间接影响骨关节中细胞自噬的调控。相较于其他信号传导通路，ncRNA参与OA中自噬的机制尚未完全清晰，对其如何调控自噬发挥作用的研究相对较少且不够深入，后续可进行更多探索以发掘新的治疗思路。

还有不少研究者探寻其他信号传导通路调节的自噬对OA的影响，Lin等抑制FBXO21的表达，通过抑制JUNB/FBXO21/ERK轴可以提高自噬来调节OA细胞凋亡和软骨基质代谢。Liu等通过尼古丁刺激α7-nAChRs/mTOR信号传导通路，可以抑制膝关节的疼痛并延缓软骨的降解，并在介导细胞凋亡和自噬之间的平衡中发挥潜在作用。Dong等发现通过芝麻素激活PINK/Parkin信号传导通路可以增强线粒体自噬并改善线粒体稳态，进而起到缓解OA的作用。Fang等通过促进FUNDC1/PFKP信号传导通路来诱导软骨细胞线粒体自噬，缓解了软骨细胞变性。目前针对自噬不同信号传导通路的调节方式了解不一，此类研究相对较少同时也更碎片化，缺少相关信号通路的系统研究，这些调控细胞自噬方面具有多样性，它们利用不同的信号传导通路或调节基因的表达来调控细胞自噬的过程，并通过调节细胞凋亡、软骨基质代谢、线粒体稳态等方式在OA中发挥作用。

小结

细胞自噬是一个复杂的过程，受多种信号传导通路调节，对于关节内稳态平衡有着重要的意义，与OA的发病存在着密切联系，这意味着自噬的调控在OA的治疗中具有重大价值。但是OA与细胞自噬之间的关系并不是简单的线性关系，正面来看，自噬清除细胞内的氧化应激物质和炎性介质等有害物质，减少炎症反应和OA症状；但是相对的，自噬固有的调节细胞凋亡和细胞周期等功能在过度激活的情况下，也会促进OA的病程进展。目前的研究正在尝试从调控自噬传导通路着手，来逆转或是减缓OA的病程进展。本文在自噬对OA发病调控机制做了相对更全面的概述，但是自噬在OA发病机制中的作用机制和细胞自噬的信号传导通路仍未完全清楚，但其作用机制会被不断发现，已证实有效于OA治疗的手段在不同应用场景下也会产生不可预料的副反应，所以后续还需要更深入的研究，完善构建自噬信号传导通路的功能认知，为未来OA的治疗探索新的途径。

来源：中国矫形外科杂志2025年6月第33卷第11期

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